郑梅　李立卓　姜志安　魏卫国　冯燕光

050011　河北省石家庄市第一医院心内三科(郑梅、魏卫国、冯燕光)；河北医科大学第一医院心内科(李立卓)；河北医科大学第三医院心内科(姜志安)



·论著·

尼可地尔对冠心病Warm-up现象的干预作用

郑梅李立卓姜志安魏卫国冯燕光

050011河北省石家庄市第一医院心内三科(郑梅、魏卫国、冯燕光)；河北医科大学第一医院心内科(李立卓)；河北医科大学第三医院心内科(姜志安)

【摘要】目的观察尼可地尔对冠心病心绞痛患者发生Warm-up现象的影响。方法选择运动试验阳性和经冠脉造影证实至少单支冠脉狭窄程度为70%～90%的慢性稳定型心绞痛患者作为研究对象，共50例入选。根据干预药物不同分为对照组(常规治疗)和治疗组(常规治疗+尼可地尔)，每组25例。分别进行间隔15 min连续2次踏车运动实验(EX1，EX2)，观察运动时间(ED，s)、出现ST段压低0.1 mV时间(T-STD，s)、ST段压低的最大值(STDmax，mm)以及缺血阈值(ST段压低0.1 mV时心率血压乘积即RPP值,beats·min-1·mm Hg·102)等指标的组内及组间变化。结果2组患者分别于前后2次运动(EX1与EX2)比较，EX2各指标较EX1均有明显改善(P<0.05)；且治疗组在缺血阈值、T-STD、STDmax方面改善度均明显优于对照组(P<0.01)。结论尼可地尔可有效促进冠心病Warm-up现象的发生，进而增强缺血心肌的自我保护作用。

【关键词】冠脉动脉性疾病；Warm-up现象；尼可地尔；运动试验

Warm-up现象[1-3]是指发生于缺血性心脏病患者，由初次运动可引发心绞痛症状发作，但在休息之后的再次同等强度运动中,心绞痛的症状反而有所减轻或消失的现象。这是一种心肌内源性自我保护方式，区别于缺血预适应，目前国内罕见相关报道。尼可地尔是冠心病治疗领域新药，也是首个具有类硝酸脂作用并应用于临床的钾通道开放剂,可同时减轻心脏前后负荷，具有双重药理机制。先前研究证实，钾通道阻滞剂可减弱或阻断Warm-up现象的发生，并削弱或取消缺血心脏的自我保护作用[4-6]。本研究旨在进一步观察长期应用钾通道开放剂尼可地尔对冠心病Warm-up现象发生的影响，探讨其可能机制，进而拓宽尼可地尔的科学研究前景与临床应用价值。

1资料与方法

1.1一般资料入选对象共50例，均为2014年1月至2015年9月入住石家庄市第一医院心内科，运动试验阳性(即ST段水平型或下斜型压低≥0.1 mV,持续2 min以上)，经冠脉造影证实至少单支冠脉狭窄程度为70%～90%(左主干病变除外)，静息心电图正常，肝肾功能正常的慢性稳定型心绞痛患者。根据干预药物不同将患者随机分为对照组(常规治疗)和治疗组(常规治疗+尼可地尔 5 mg,3/d)，每组25例。其中常规治疗包括低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷片、琥珀酸美托洛尔、阿托伐他汀，且所有患者服药剂型、剂量及服药时间基本统一，治疗组患者服药周期在6个月以上。剔除标准：所有左心室肥厚、原发性心肌病、心瓣膜病、二尖瓣脱垂、进展性传导异常、急性心肌炎、心包炎，服用过洋地黄类药物等一系列可以影响ST-T结果判定以及Q波心肌梗死史者除外，近期有急性心肌梗死发作、未控制的严重心力衰竭(左心室EF≤45%)、高血压(休息时BP≥180/120 mm Hg)、心律失常，下肢栓塞等不适合进行运动负荷试验的患者均排除在外。如合并糖尿病同时口服磺脲类降糖药(钾通道阻断剂)影响Warm-up现象发生者亦需排除在外。本研究经石家庄市第一医院伦理委员会通过，符合伦理学标准，并已取得受试者知情同意。

1.2方法

1.2.1仪器型号与药品:①运动实验:采用MGY-TM03运动平板机(ELECTRCAL TRL ADMILL，美国DM software公司合作生产)连接ECGLAB-S-B蓝牙式心电运动负荷检测系统(北京美高仪软件技术有限公司生产)进行自动联机分析；②冠状动脉造影:采用PHILIPS FD2.0数字减影血管造影(DSA)机；③药品：尼可地尔，5 mg/片，由日本Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation生产。

1.2.2运动方案:所有入选患者分别进行连续2次运动踏车试验(EX1，EX2)，每次踏车运动开始的功率为50 W，接下来运动负荷的增加量为25 W/min。运动时间间隔为15 min以恢复静息条件下ECG的各项指标。中间休息时要求患者留在平板机上，半卧位休息。所有入选者运动前均需停用除阿司匹林、氯吡格雷及他汀外抗心绞痛药物24 h以上(或所用药物至少3个半衰期)，运动前24 h未有心绞痛发作,并限制其剧烈运动、咖啡、饮酒、浓茶等，治疗组需在运动当日服药后2～3 h进入运动状态。

1.2.3监测指标:①缺血阈值(ST段压低0.1 mV时的收缩期心率血压乘积即RPP值，beats·min-1·mm Hg·102);②由运动开始到出现ST段压低0.1 mV的时间(T-STD，s),即缺血性ST段压低出现的时间;③极量运动时的ST段压低的最大值(STDmax，mm);④总运动时间(ED，s)。监测指标的比较以V4或V5导联为主[2,7]。

1.2.4运动试验终止标准:①体力耗竭;②严重的胸痛;③达到年龄相关最大心率;④缺血性ST段下移>0.3 mV或缺血性ST段抬高≥0.1 mV;⑤发生严重心律失常(如室速、室颤、R on T室性早搏等);⑥收缩压不升高甚至降低,如下降>20 mm Hg或低血压引起全身反应者;⑦血压过高如收缩压>220 mm Hg，舒张压>120 mm Hg;⑧出现严重的呼吸困难及外周循环障碍症状如头晕、苍白等;⑨患者要求停止运动。

2结果

2.12组基线特征及用药情况比较2组患者年龄、性别比、体重指数、冠脉危险因子、冠脉病变情况、相关临床特征及常规治疗药物方面均具有可比性，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组基线特征及用药情况比较　±s

2.22组2次运动(EX1、EX2)中各项指标比较结果。

2.2.1基线运动比较：2组患者在基线运动时心率、血压(SBP)及心率血压乘积RPP值方面组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2.2组内比较：EX2与EX1比较，对照组在缺血阈值、T-STD、STDmax及ED方面改善度差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)，治疗组在缺血阈值、T-STD、STDmax及ED方面亦有不同程度的明显改善(P<0.01)。见表2。

2.2.3组间比较：治疗组在缺血阈值、T-STD、STDmax方面均明显优于对照组(P<0.01)；而在ED方面2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　2组2次运动试验中各项指标结果比较　±s

注：与EX1比较，*P<0.05,#P<0.01；与对照组比较，△P<0.05,☆P<0.01;1 mm Hg=0.133 kPa

3讨论

理论上，对于一般心绞痛患者需一定程度上限制其活动来降低心肌耗氧并预防心绞痛发作，但对部分稳定型心绞痛患者而言，适当运动却可以自我热身，增强心肌自身再次抵御缺血的能力，即冠心病Warm-up现象。其最早是在18世纪，由英国的William Heberden 医生首次提出[8]。因其最初是在冠心病慢性稳定型心绞痛患者身上发现，故被称为Warm-up心绞痛；因其发生与间隔一定时间的反复运动有关，亦被称为“First effort”心绞痛与“First hole”心绞痛[1,9,10]。事实上，Warm-up现象可归结为一种可由运动诱发，具有一定时间依赖性的心肌内源性自我保护方式，但与“缺血预适应”类似而不相等同[1,2 ,11,12]。这种通过先前的负荷运动使心肌在预先缺血中“热身”，进而提高心肌后续耐受缺血的能力，并对缺血心脏施以保护，也称其为Warm-up效应。Warm-up现象的临床意义在于可提高心肌的缺血耐受性，可延缓心绞痛再发作，可对抗收缩期室壁运动异常，可减弱胸痛程度，并减轻心电图上相应缺血性表现[10,11]。

本研究发现对照组EX2与EX1相比，缺血阈值提高(P<0.05)，T-STD后延(P<0.01)，STDmax减轻(P<0.05)，ED延长(P<0.05)，上述各指标的改善度分别为7%、5.5%、4%、5.1%。即缺血发作时的阈值提高，时间后延，程度减轻，且运动能力提高。说明对照组入选者已在运动过程中呈现了明显的Warm-up效应，并对自身缺血心肌给予及时而有效的保护。因此，对于慢性稳定型心绞痛患者而言，适当的反复运动可以作为诱发Warm-up现象的途径以及增强心肌自我保护的方式而加以临床推广。

目前，Warm-up现象作为反复运动后心肌缺血减弱的一种信号而引发众多学者的研究兴趣，并通过各种可能的方式来模拟或干预这种现象以期阐明其作用机制。本研究还发现，治疗组各指标两次运动相比缺血阈值提高了16.5%(P<0.01)，T-STD后延了26.7%(P<0.01)，STDmax减轻了20%(P<0.01)，ED延长了9%(P<0.01)。且就改善度而言，治疗组在缺血阈值提高、T-STD后延，STDmax减轻方面均明显优于对照组(P<0.01)。说明长期口服钾通道开放剂尼可地尔可以诱发更为明显的Warm-up效应，即尼可地尔可以促进Warm-up现象的发生，并可进一步增强这种心肌缺血时的自我保护作用。这与Lindhardt[6]及Edwards[13]研究结果基本一致。

尼可地尔作为心绞痛治疗领域新药，具有双重药物角色。尼可地尔是一类烟酰胺衍生物，又名烟浪丁，是由N-2(2-羟乙基)烟酰胺和有机硝酸酯的部分结构连接而成。其药理作用表现为：可激活细胞内鸟苷酸环化酶，提升环鸟苷酸细胞水平，降低胞浆钙浓度，进而松弛血管平滑肌、舒张血管；同时可开放钾通道，增加细胞内钾离子外流，使得细胞膜超级化，缩短动作电位时程，阻滞钙内流并稀释其浓度，从而舒张血管，解除痉挛，改善循环[14]。因此，尼可地尔具有抗心肌缺血独特而又双重的药理机制。其在临床应用上，一方面可发挥类硝酸酯作用，可有效扩张静脉及大冠脉，舒张容量血管，减少心脏前负荷。另一方面可作为钾通道开放剂，开放血管平滑肌上的钾通道并持续扩张冠状动脉，有效扩张微小冠脉，增加冠脉血流，降低心脏后负荷；开放心肌线粒体膜上的钾通道可拮抗ADP诱导的血小板聚集，减少心肌炎性反应及缺血时的心肌损伤[15]。此外，尼可地尔还可有效改善血管内皮细胞功能，稳定冠状动脉斑块，诱导侧支血流，改善心肌重塑，延缓心肌细胞凋亡等[16]。故本研究结果即Warm-up效应因尼可地尔的应用而被有效增强，其潜在机制可能与冠脉舒张、微循环改善以及钾通道开放有关。

本研究提示尼可地尔可有效促进Warm-up现象的发生，并增强心肌缺血时的自我保护作用；Warm-up现象的发生机制可能与冠脉舒张、微循环改善及钾通道开放等综合作用相关；尼可地尔因其独特的促进心肌保护作用而具有更广泛的临床应用及科研前景。

本研究的局限性是作为临床研究，限于伦理道德因素，未能直接证实Warm-up现象的发生机制；同时样本量偏小，尚需进一步相关研究深入探讨与阐明。

参考文献

1Lockie TP,Rolandi MC,Guilcher A,et al.Synergistic adaptations to exercise in the systemic and coronary circulations that underlie the warm-up angina phenomenon.Circulation,2012,126:2565-2574.

2Lalonde F,Poirier P,Sylvestre MP,et al.Exercise-induced ischemic preconditioning detected by sequential exercise stress tests: a meta-analysis.Eur J Prev Cardiol,2015,22:100-112.

3Williams RP,Manou-Stathopoulou V,Redwood SR,et al.“Warm-up Angina”:harnessing the benefits of exercise and myocardial ischaemia.Heart,2014,100:106-114.

4姜志安,郑梅,傅向华.冠心病warm-up现象及钾通道阻滞剂的干预作用.中华内科学杂志,2009,48:821-824.

5Bilinska M,Potocka J,Korzeniowska-Kubacka I,et al.‘Warm-up’ phenomenon in diabetic patients with stable angina treated with diet or sulfonylureas.Coron Artery Dis,2007,18:455-462.

6Lindhardt TB,Abedini S,Olesen RM,et al.Effects of pharmacological modulation of the ATP-sensitive potassium channels on the development of warm-up angina pectoris.Cardiology,2006,105:17-21.

7Kay P,Kittelson J,Stewart RAH.Relation between duration and intensity of first exercise and “warm-up” inischaemic heart disease.Heart,2000,83:17-21.

8Heberden J.A letter to Dr Heberden,concerning the angina pectoris; and an account of the dissection of one; who had been troubled with that disorder.Medical Transactions,Royal College of Physicians in London,1785,3:1-11.

9Tuomainen P,Vanninen E,Halonen P,et al.Characterization of the warm-up phenomenon in patients with coronary artery disease. Am Heart J,2002,144:870-876.

10郑梅，姜志安.Warm-up现象在冠状动脉性心脏病中的研究进展.心血管病学进展,2009,30:456-458.

11郑梅,李立卓,姜志安.冠心病Warm-up现象与缺血预适应. 临床荟萃,2011,26:2189-2192.

12Tomai F. Warm up phenomenon and preconditioning in clinical practice.Heart,2002,87:99-100.

13Edwards RJ,Redwood SR,Lambiase PD,et al.The effect of an angiotensin-converting enzymeinhibitor and a K+ATP channel opener on warm-up angina.Eur Heart J,2005,26:598-606.

14Oi M,Toyofuku M,Matsumura Y,et al.Utility of nicorandil for themeasurement of coronary fractional flow reserve.Cardiovasc Interv Ther,2014,29:24-30.

15Horinaka S,Yabe A,Yagi H,et al.Effects of nicorandil on Cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease(JCAD)study.Circ J,2010,74:503-509.

16Gross GJ，Hsu A，Pfeiffer AW,et al.Roles of endothelial nitricoxide synthase(enos) and mitochondrial permeability transition pore (mptp) in epoxyeicosatrienoic acid(eet)-induced cardioprotection against infarction in intact rat hearts.Journal of molecular and cellular cardiology,2013,59C:20-29.

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.015

通讯作者:李立卓，050031石家庄市，河北医科大学第一医院；

【中图分类号】R 541.4

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1652-03

(收稿日期：2015-10-17)

项目来源：石家庄市科学技术研究与发展指导计划项目(编号：141462993)

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