李伟皓　王印宝　苏军华　魏星　纪昕

050000　石家庄市，河北医科大学第二医院检验科(李伟皓、苏军华、纪昕)；河北省滦县人民医院检验科(王印宝)；河北省玉田县中医医院检验科(魏星)



·论著·

胱抑素C对肝硬化腹水患者发生肝肾综合征的预测价值

李伟皓王印宝苏军华魏星纪昕

050000石家庄市，河北医科大学第二医院检验科(李伟皓、苏军华、纪昕)；河北省滦县人民医院检验科(王印宝)；河北省玉田县中医医院检验科(魏星)

【摘要】目的探讨血清胱抑素C(CysC)对肝硬化腹水患者发生肝肾综合征(HRS)的预测价值。方法选择2012年1月至2014年4月确诊肝硬化腹水患者68例。随访1年，以HRS发生作为随访终点，未发生HRS者随访至第12个月末。分别于确诊时及随访结束时检测血清CysC、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)及国际标准化比率(INR)。分析HRS及非HRS患者确诊时各指标差异及对HRS发生的预测价值。结果68例肝硬化腹水患者确诊时血清CysC水平与其他生化指标检测结果相关性差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间，发生HRS 16例。HRS患者在确诊时血清CysC显著高于非HRS患者，TP、Alb显著低于非HRS患者。多因素回归分析表明血清CysC水平是肝硬化腹水患者发生HRS的独立危险因素(OR 6.26，95%CI 3.49～9.08)。血清CysC、TP、Alb预测HRS的ROC曲线下面积分别为83.0%、50.6%和33.1%。当CysC最佳临界值为1.26 mg/L时预测HRS发生的敏感性为68.2%，特异性为76.3%。结论CysC可在肝硬化腹水患者血清Cr升高之前预测HRS的发生。

【关键词】胱抑素C；肝硬化；腹水；肝肾综合征

肝硬化腹水患者由于使用利尿剂、腹水抽吸、胃肠道出血等原因，发生肾功能不全的几率大大增加。肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS)是重症肝病及肝硬化腹水患者病程后期常见的并发症及最主要的致死因素[1]。HRS发生时肾损害属于可逆性功能损害，因此早期发现肝硬化腹水患者肾损伤对预防HRS发生及选择合理治疗方案具有重要意义。目前，通过血清肌酐(ceratinine，Cr)计算肾小球滤过率(glomerular filtration Rate,GFR)是诊断HRS的重要标准，但尚有诸多缺点。碘海醇清除率可准确反映肝硬化患者GFR，但操作繁琐，成本较高，不宜在临床广泛开展[2]。有研究表明，GFR降低时血清胱抑素C(cystatin C, CysC)升高程度比血清Cr更高，采用CysC评价早期肾损伤比Cr法更敏感[3,4]。有关血清CysC是否可用于评估肝硬化腹水患者发生HRS的风险，目前国内尚未见报道。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月至2014年4月就诊于河北医科大学第二医院肝硬化腹水患者68例，其中男41例，女27例；年龄42～78岁，平均年龄(62.4±9.6)岁。68例患者中乙型肝炎肝硬化56例，酒精性肝硬化8例，酒精性肝硬化合并乙型肝炎肝硬化2例，丙型肝炎肝硬化2例。入选标准：(1)有乙型肝炎、丙型肝炎、长期饮酒史等相关病史，经腹部超声、CT或肝组织病理检测证实为肝硬化且有腹水者。(2)血清Cr水平正常(<106 μmol/L)。(3)病历资料完整。排除标准：(1)肝硬化合并肝癌或其他恶性肿瘤者。(2)有原发性肾病或继发于糖尿病、充血性心力衰竭、慢性细菌性腹膜炎、败血症等非肝硬化因素而引起的肾功能不全者。(3)病历资料不完整者。HRS诊断采用1996年国际腹水俱乐部提出的HRS诊断标准[5]。

1.2方法对68例肝硬化腹水患者进行随访观察，随访期1年，以HRS发生为随访终点，未发生HRS者随访至第12个月末。所有患者分别于确诊时及随访结束时抽取静脉血检测血清CysC、Cr、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline ahosphatase, ALP)、总蛋白(total albumin, TP)、白蛋白(albumin, Alb)、总胆红素(total bilirubin，TBil)水平及国际标准化比率(international normalized ratio，INR)。其中CysC采用胶乳增强透射比浊法测定，试剂购自北京利德曼生化技术有限公司。Cr、BUN、ALT、AST、ALP、TP、Alb、TBil检测采用比色法，试剂购自瑞士罗氏公司，以上指标采用罗氏Cobas 8000全自动生化分析仪进行测定。采用美国IL公司ACL-TOP全自动凝血分析仪及配套试剂检测INR值。按Child-Pugh评分标准[6]及MELD评分标准[7]对患者肝病严重程度进行分级。

2结果

2.1一般情况68例肝硬化腹水患者确诊时按照Child-Pugh标准对肝硬化严重程度进行分级，其中B级病例46例，C及病例22例。确诊时各指标检测结果显示，血清CysC水平与其他指标检测结果相关性差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　68例肝硬化腹水患者确诊时各指标检测结果　±s

2.2HRS组与非HRS组患者确诊时各指标检测结果比较68例肝硬化腹水患者随访期间，发生HRS 16例，其中HRS-1 3例，HRS-2 13例。比较HRS组与非HRS组患者确诊时各指标检测结果，HRS组血清CysC显著高于非HRS组，TP、Alb显著低于非HRS组(P<0.01)。见表2。

2.3各指标对HRS发生的预测价值将68例肝硬化腹水患者确诊时各检测指标与HRS发生进行单因素回归分析，结果表明血清CysC、TP、Alb三项P<0.1。对这三项进行非条件Logistic回归多因素分析，结果显示只有血清CysC水平可预测HRS发生(P<0.01)，是肝硬化腹水患者发生HRS的独立危险因素。见表3。

2.4血清CysC、TP、ALB预测HRS的ROC曲线以HRS发生作为分类变量，以确诊时CysC、TP、ALB作为自变量绘制ROC曲线。CysC、TP、ALB ROC曲线下面积分别为87.4%、70.4%、和49.6%。三者曲线下面积差异有统计学意义(P<0.01)。当CysC最佳临界值为1.26 mg/L时预测HRS发生的敏感性为68.2%，特异性为76.3%。见图1。

表2　HRS组与非HRS组患者确诊时各指标检测结果　±s

注：与HRS组比较，*P<0.01

表3　68例肝硬化腹水患者确诊时各指标与HRS发生回归分析结果

图1　 血清CysC、TP、ALB预测HRS的ROC曲线

3讨论

HRS是重症肝病的严重并发症，其确切发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要是由于严重的肝功能障碍导致肾脏的血流动力学改变，临床以内脏血管扩张、低动脉压及肾动脉血管收缩为特点[8]。Gines等[9]报道肝硬化腹水患者1年内HRS发生率为18%，五年内HRS发生率为39%。本研究20.4%肝硬化腹水患者确诊1年内发生HRS，与Gines等[9]报道结果一致。

肝硬化患者一旦发生HRS，其预后差，病死率高。研究表明，HRS患者的中位数生存期仅为1.7周，第1月与第2月病死率分别为75%与82%。虽然加压素及白蛋白的应用一定程度上改善了HRS的预后，但仅对30%～40%患者有效，且采用该方案治疗HRS-1后，患者生存期仅为29 d[10]。因此寻找灵敏、特异的指标早期诊断肝硬化患者的轻度肾损害并进行早期治疗可有效逆转患者的肾功能损伤，是预防HRS发生的关键。现认为，肾功能比肝功能可更好的预测肝硬化患者预后[11]。目前，临床常用血清Cr来评估肾脏功能，但血清Cr易受患者蛋白摄入量、肌肉总量等因素的影响。肝硬化患者常伴发营养不良、肌肉总量减少、肾小管Cr分泌量增加等，均可造成血清Cr水平不能正确反映患者肾功能。另外，腹水形成及水肿可造成血清Cr水平假性降低[12]。而且肾脏自身具有代偿能力，血清Cr明显升高时，GFR已降至正常的1/3[13]。因此，采用血清Cr水平推测GFR会造成结果偏高，不能反映肝硬化腹水患者GFR轻度或中度损伤。与Cr相比，血清CysC水平与肝硬化无关，且不受肌肉总量、性别、年龄、肿瘤等因素影响，可准确反映肾脏功能[14]。有文献报道，肝硬化患者中，Cr检测肾功能不全的诊断敏感性仅为23%，而CysC可达88%[15]。本研究显示肝硬化腹水患者血清CysC水平与Cr等指标无相关性，提示血清CysC与Cr在评价肝硬化腹水患者肾功能损伤时具有不同的临床价值。以往研究认为，MELD积分可反映肝硬化腹水患者预后[16]。本研究表明，与血清Cr及MELD积分相比，血清CysC水平可更好预测HRS的发生。造成结果不一致的主要原因是血清Cr作为重要参数参与MELD积分计算，但血清Cr水平在肝硬化患者发生严重肾功能不全之前往往不增高。因而肝硬化患者在出现轻至中度肾功能不全时，Cr与MELD积分并不出现异常。血清CysC水平与肝硬化病程无关，在肝硬化患者肾功能出现轻度损伤时即可升高。本研究发现12月个内发生HRS的肝硬化腹水患者基础CysC水平显著高于未发生HRS者，说明CysC可在肝硬化腹水患者血清Cr升高之前早期检测出肾功能不全的发生。多因素回归分析表明，血清Cr及MELD积分不能预测肝硬化腹水患者发生HRS，但CysC可作为独立因素预测HRS的发生。ROC曲线分析表明血清CysC对HRS发生的预测具有较高的敏感性(68.2%)与特异性(76.3%)，其预测价值明显优于TP、Alb。本研究显示HRS组血清TP与ALB水平显著低于非HRS组，回归分析表明TP与ALB不能预测HRS发生，这可能与HRS组病例数较少有关，有待今后扩大样本量深入研究。

目前，CysC检测虽可标准化，但只有高水平国际有证参考物质，在低值区可能会引入误差。CysC作为敏感的早期肾损伤标志物，其低值结果正确性意义重大，这在一定程度上限制了其临床应用。另外，糖尿病、甲状腺病、应用甾体药物等因素也可引起血清CysC 升高。因而在应用血清CysC预测肝硬化腹水患者发生HRS时，应注意排除此类因素的影响。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.014

【中图分类号】R 446

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1649-03

(收稿日期：2015-12-12)

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：20130682)