先 君，郭舟群，王英红

832000新疆维吾尔自治区石河子市，石河子大学医学院妇产科专业研究生(先君，郭舟群)；石河子大学医学院第一附属医院妇产科(王英红)



·论著·

人附睾蛋白4在妇科良性疾病中的评估作用研究

先 君，郭舟群，王英红

832000新疆维吾尔自治区石河子市，石河子大学医学院妇产科专业研究生(先君，郭舟群)；石河子大学医学院第一附属医院妇产科(王英红)

【摘要】背景人附睾蛋白4(HE4)是一种新兴的用于监测上皮性卵巢癌的血清肿瘤标志物之一，被逐渐应用并推广于临床。目的通过测量血清HE4及糖类抗原125(CA125)在妇科常见疾病中的水平，阐述HE4及CA125在临床应用中的意义。方法选取2014年6月—2015年8月就诊于石河子大学医学院第一附属医院因盆腔良性包块行妇科手术治疗的患者340例，并获得其术后病理结果。患者均于术前15 d内抽取血液，检测血清HE4和CA125水平。血清CA125参考值为35.00 U/ml；血清HE4参考值为105.10 pmol/L，表观健康绝经前与绝经后妇女HE4参考值分别为68.00 pmol/L和114.00 pmol/L。比较分析两项肿瘤标志物在不同妇科疾病中的水平。结果340例盆腔良性疾病患者包括子宫良性疾病134例(子宫组)，其中子宫肌瘤101例，子宫腺肌症15例，其他子宫良性疾病18例；卵巢良性肿瘤178例(卵巢组)，其中子宫内膜异位囊肿66例，成熟型畸胎瘤40例，良性上皮性肿瘤52例，其他卵巢良性肿瘤20例；盆腔炎性疾病28例(炎症组)。子宫肌瘤患者和子宫腺肌症患者血清CA125水平比较，差异有统计学意义(U=243.500，P<0.001)。子宫肌瘤患者、子宫腺肌症患者及其他子宫良性疾病患者血清HE4水平比较，差异无统计学意义(F=0.082，P=0.921)。以绝经前患者HE4参考值为68.00 pmol/L，绝经后患者参考值为114.00 pmol/L，CA125参考值为35.00 U/ml进行分析：子宫组、卵巢组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；子宫肌瘤患者、子宫内膜异位囊肿及成熟型畸胎瘤患者血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；炎症组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。279例绝经前患者血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；子宫组、卵巢组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；炎症组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论HE4及CA125联合能更好地鉴别子宫肌瘤及子宫腺肌症；在子宫肌瘤、子宫内膜异位囊肿中血清HE4水平的升高比例较CA125升高比例低，因此HE4是评估妇科疾病良恶性一项非常有前景的肿瘤标志物。

【关键词】生殖器疾病，女(雌)性；肿瘤标记，生物学；CA-125抗原；人附睾蛋白4

先君，郭舟群，王英红.人附睾蛋白4在妇科良性疾病中的评估作用研究[J].中国全科医学，2016，19(14)：1667-1671.[www.chinagp.net]

Xian J，Guo ZQ，Wang YH.Evaluation of human epididymis protein 4 in the of gynecological benign diseases[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1667-1671.

目前，人附睾蛋白4(HE4)被认为是诊断及监测上皮性卵巢癌特异度及灵敏度均优于糖类抗原125(CA125)的血清肿瘤标志物。HE4是一种乳清酸性蛋白，最早在人附睾上皮细胞中提取出来，具有4个二硫键核心区域。HE4表达于人体许多组织中，其中包括女性生殖系统[1]。HE4已逐渐应用于临床工作中，关于其在常见的妇科良性疾病中的分布特点相关研究较少。本研究通过对石河子大学医学院第一附属医院近14个月来收治的盆腔良性包块的手术患者血清HE4及CA125水平进行回顾性分析，探讨血清HE4在盆腔良性包块中的表达及其在诊断及鉴别诊断中的意义，并分别分析其在绝经前患者及绝经后患者中的表达水平及其意义。

1对象与方法

1.1研究对象选取2014年6月—2015年8月就诊于石河子大学医学院第一附属医院因盆腔良性包块行妇科手术治疗的患者340例，年龄14～79岁，平均年龄(42.3±12.6)岁；绝经前患者279例，年龄14～56岁，平均年龄(38.4±9.2)岁；绝经后患者61例，年龄37～79岁，平均年龄(60.1±10.4)岁。患者均有完整的病历资料；由于HE4受吸烟及种族的影响[2]，CA125受妊娠及月经影响，入选患者均为无吸烟史的汉族妇女，采血时间避开月经期及妊娠期；利用住院号及基本信息删除入选时间内反复住院的同一患者；排除其他系统恶性肿瘤者。

1.2方法患者均为术前15 d内抽取晨起空腹肘正中静脉血3～5 ml，利用北京京立离心机有限公司生产的LD5-2A低速离心机以5 000 r/min离心4 min，分离血清，采用德国罗氏公司提供的试剂盒Elecsys HE4和Elecsys CA125 Ⅱ及全电化学发光免疫分析仪检测HE4及CA125水平，严格按照试剂盒及仪器说明书进行操作。血清CA125的参考值上限根据国际通用指标定义为35.00 U/ml。血清HE4的参考值根据2014年11月于上海举行的“血清肿瘤标志物在卵巢癌诊疗中的临床应用专家研讨会”中公布的中国表观健康女性HE4水平的总体参考值为105.10 pmol/L，表观健康绝经前与绝经后妇女HE4的参考值分别为68.00 pmol/L和114.00 pmol/L。

1.3病理分型患者病理分型由术后病理结果确定诊断，术后病理报告由两位及以上本院病理科医生审核并签字，其中至少有1位病理科医生为高年资主治及以上医师。

2结果

2.1患者病理分型340例盆腔良性疾病患者包括子宫良性疾病134例(子宫组)，其中子宫肌瘤101例，子宫腺肌症15例，其他子宫良性疾病(包括10例子宫内膜息肉，8例宫颈CIN2)18例；卵巢良性肿瘤178例(卵巢组)，其中子宫内膜异位囊肿66例，成熟型畸胎瘤40例，良性上皮性肿瘤52例，其他卵巢良性肿瘤20例(包括6例黄体囊肿伴或不伴血肿，5例单纯囊肿，3例包涵囊肿，2例卵泡膜细胞瘤，2例卵泡囊肿，1例良性Brenner瘤，1例纤维瘤)；盆腔炎性疾病28例(炎症组)，其中输卵管炎性包块17例，输卵管积脓11例。

2.2各病理分型组血清HE4及CA125水平子宫组、卵巢组及炎症组HE4及CA125水平比较，差异均无统计学意义(H=0.354，P=0.838；H=1.162，P=0.559，见表1)。子宫肌瘤患者和子宫腺肌症患者血清CA125水平比较，差异有统计学意义(U=243.500，P<0.001)。子宫肌瘤患者、子宫腺肌症患者及其他子宫良性疾病患者血清HE4水平比较，差异无统计学意义(H=0.361，P=0.835)。

2.3各组HE4及CA125水平升高的发生率比较采用两种方法分析，第一种是不区分绝经前与绝经后患者，HE4参考值为105.10pmol/L，CA125参考值为35.00U/ml。由于绝经前后HE4的意义不同，第二种方法为绝经前患者HE4参考值选用68.00pmol/L，绝经后患者选用114.00pmol/L，CA125参考值为35.00U/ml。

2.3.1第一种方法检测340例盆腔良性疾病患者血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异无统计学意义(P=0.050)。子宫组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；卵巢组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3.2第二种方法检测340例盆腔良性疾病患者血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。子宫组、卵巢组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；炎症组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表2各病理分型组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较〔n(%)〕

Table 2Comparison of the incidence of serum HE4 and CA125 level elevation of each pathological type

病理分型组例数HE4CA125χ2值P值子宫组1341(0.75)29(21.64)0.2780.598 子宫肌瘤1011(0.99)16(15.84)0.1900.663 子宫腺肌症150 11(73.33)-- 其他180 2(11.11)--卵巢组1789(5.10)57(32.02)5.2270.022 子宫内膜异位囊肿664(6.10)43(65.15)0.9370.333 成熟型畸胎瘤400 3(7.50)-- 良性上皮性肿瘤523(5.80)7(13.46)1.0580.304 其他202(10.00)4(20.00)1.1880.276炎症组280 8(28.57)--合计34010(2.94)94(27.65)3.8540.050

注：-为未进行统计学比较；本表格采用的参考值为HE4>105.10 pmol/L，CA125>35.00 U/ml

2.4绝经前患者各病理分型组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较279例绝经前患者血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。子宫组、卵巢组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。炎症组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表1　各病理分型组血清HE4及CA125水平

注：HE4=人附睾蛋白4，CA125=糖类抗原125

表3各病理分型组血清HE4和CA125水平升高的发生率比较

〔n(%)〕

Table 3Comparison of the incidence of serum HE4 and CA125 level elevation of each pathological type

病理分型组例数HE4CA125χ2值P值子宫组13415(11.19)29(21.64)12.219<0.001 子宫肌瘤10110(9.90)16(15.84)9.7140.002 子宫腺肌症153(20.00)11(73.33)1.2730.259 其他182(11.11)2(11.11)3.2540.071卵巢组17818(10.11)57(32.02)12.893<0.001 子宫内膜异位囊肿6610(15.15)43(65.15)4.6250.032 成熟型畸胎瘤401(2.50)3(7.50)12.330<0.001 良性上皮性肿瘤524(7.69)7(13.46)0.4860.486 其他203(15.00)4(20.00)0.3730.542炎症组287(25.00)8(28.57)0.2330.629合计34010(2.94)94(27.65)27.529<0.001

注：本表格采用的参考值为绝经前患者HE4>68.00 pmol/L，绝经后患者HE4>114.00 pmol/L，CA125>35.00 U/ml

表4绝经前各病理分型组患者血清HE4和CA125水平升高的发生率比较〔n(%)〕

Table 4Comparison of the incidence of serum HE4 and CA125 level elevation of premenopausal patients of each pathological type

病理分型组例数HE4CA125χ2值P值子宫组11215(13.39)27(24.11)10.0360.002 子宫肌瘤8710(11.49)14(16.09)6.9930.008 子宫腺肌症153(20.00)11(73.33)0.1920.661 其他102(20.00)2(20.00)1.2660.261卵巢组14314(9.79)52(36.36)11.9480.001 子宫内膜异位囊肿6510(15.38)42(64.62)4.7720.029 成熟型畸胎瘤371(2.70)3(8.11)11.3330.001 良性上皮性肿瘤302(6.67)5(16.67)0.4140.520 其他111(9.09)2(18.18)0.7330.329炎症组247(29.17)8(33.33)0.0250.874合计27936(12.90)87(31.18)20.604<0.001

注：本表格采用的参考值为HE4>68.00 pmol/L，CA125>35.00 U/ml

3讨论

HE4是一种新兴的肿瘤标志物，在卵巢上皮细胞癌中高表达，但在正常卵巢组织中不表达。免疫组化研究结果显示，HE4表达于100%的子宫内膜癌、93%的浆液性腺癌和5%的透明细胞性卵巢癌中[3]。与CA125一样，超过80%的卵巢癌患者血清HE4水平升高[4-5]。

许多研究表明，在多种肿瘤标志物中利用HE4联合CA125检测比单独检测对上皮性卵巢癌有更高的特异度和灵敏度[4，6]。卵巢恶性肿瘤风险判定规则(ROMA)是评估卵巢恶性肿瘤风险的运算法则，其利用HE4、CA125及是否绝经来推测卵巢囊肿或盆腔包块是否为恶性的风险。在2项前瞻性研究中，ROMA值检测上皮性卵巢癌有94%的灵敏度和75%的特异度[7-8]。尽管HE4对上皮性卵巢癌有较好的灵敏度，联合CA125后可提高特异度，但很少有报道提出良性和失调性病理改变中HE4的表达[4，9]。

本研究将患者按照绝经状态分组，绝经前与绝经后患者CA125的中位数(19.80 U/ml与9.09 U/ml)与HE4的中位数(50.38 pmol/L与59.08 pmol/L)均有差异。HE4随年龄的增加而升高，并且受是否绝经影响，Bolstad等[2]研究报道得出了相同的结论，并认为正常人群HE4水平受年龄的影响最大，因此在建立HE4参考值时建议按照年龄分组。在人体体腔上皮来源的组织中均可有CA125的表达，因此推测慢性盆腔炎症刺激腹膜也可导致CA125不同程度的升高，但尚未见相关文献报道。项青云等[10]对肿瘤标志物的研究中指出，CA125在不同年龄中有差异，因此在本研究中CA125在是否绝经的状态下中位数的差异不能排除受年龄影响。然而CA125的参考值选取35.00 U/ml作为绝经前与绝经后妇女参考值是临床公认的诊断标准，张欣等[11]提出当CA125以≥50 U/ml为标准诊断子宫腺肌症的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值较高，以此鉴别子宫肌瘤与子宫腺肌症有其临床意义。

本研究结果显示，子宫腺肌症患者CA125水平明显高于子宫肌瘤患者，与实际临床运用中CA125特异度低的情况相符。而子宫腺肌症患者与子宫肌瘤患者HE4水平分别与参考值无显著差异，因此结合HE4及CA125水平可帮助辨别子宫腺肌症与子宫肌瘤。张海荣等[12]对18例病例的分析显示，子宫腺肌症患者HE4水平较子宫肌瘤患者高，而在本研究中提示不同结果：子宫腺肌症HE4水平与子宫肌瘤HE4水平无差异且均低于参考值，可能系张海荣等[12]研究及本研究样本量均较小的缘故。

血清CA125水平被建议用作子宫内膜异位症的诊断及监测的肿瘤标志物[13-14]，然而其对于绝经前妇女的特异度较低限制了CA125的诊断价值。在一项纳入129例子宫内膜异位症患者的研究中，Huhtinen等[15]证实HE4在子宫内膜异位症的任何阶段均不升高，其中位数为43.5 pmol/L，均在HE4参考值以下。该研究还提出了一种鉴别卵巢恶性肿瘤与卵巢良性病变或子宫内膜病变的方法：当HE4正常、CA125升高时，为子宫内膜异位症或良性的卵巢子宫内膜囊肿；HE4升高而CA125正常，则提示卵巢恶性肿瘤或其他恶性肿瘤。利用这种方法可以粗略简便快速判断疾病良恶性，但仍需要结合患者病史及影像学检查等综合并个性化的分析。卵巢的子宫内膜异位囊肿即为子宫内膜异位症的常见表现形式之一，在本研究中，有15.15%的子宫内膜异位囊肿患者血清HE4水平升高，相比较而言，有65.15%被诊断为子宫内膜异位囊肿的患者血清CA125水平升高。

有超过20%的卵巢良性肿瘤患者血清CA125水平升高[16]，本研究结果与之一致，有32.02%的卵巢良性包块患者血清CA125水平升高，相比较只有10.11%的患者血清HE4水平升高。一些卵巢囊性及实性的良性包块很难通过影像学技术与卵巢恶性肿瘤区分开来，分析绝经前妇女及绝经后妇女发现，相比较CA125来说很少有患者HE4水平升高。另外，在妊娠妇女中HE4水平并不升高，提示HE4有发现妊娠妇女卵巢囊肿或包块的潜能[17]。有趣的是，本研究发现CA125与HE4在诊断卵巢成熟型畸胎瘤的升高比例中有差异，另外40例成熟型畸胎瘤中有39例为成熟型囊性畸胎瘤，1例为卵巢甲状腺肿，虽然二者升高比例有差异，但其中位数与参考值之间无差异。与Moore等[17]研究结论一致，即在两种肿瘤标志物对卵巢畸胎瘤的诊断中，CA125较HE4升高频繁。

子宫肌瘤及卵巢子宫内膜样囊肿是妇科常见的良性疾病，其中子宫肌瘤通过超声等检查可以帮助鉴别诊断，但卵巢囊肿特别是内膜样囊肿，由于在术前单纯通过影像学诊断无法很好地鉴别良恶性，当囊肿体积很大或病史长，而使其与周围组织粘连时，在评估良恶性质时更是增加了难度，若血清肿瘤标志物CA125水平升高的情况下，会大幅度的增加患者的心理负担。在本研究中有65.15%的卵巢子宫内膜样囊肿患者CA125水平升高，而HE4升高者仅占15.15%。因此若通过HE4来帮助评估其良恶性质，更有助于临床医生诊断，也能减轻患者心理负担。HE4是评估妇科疾病良恶性一项非常有前景的肿瘤标志物。

本文创新点：

2009年HE4被美国食品与药物管理局批准，作为监测上皮性卵巢癌复发或进展的血清肿瘤标志物，但在国内HE4还未广泛应用于临床。我国尚缺少大样本试验证实HE4在中国人群中表达意义，多沿袭国外研究成果指导临床应用。国内大部分关于HE4的研究主要集中于其对上皮性卵巢癌等恶性肿瘤的早期诊断价值，然而在临床工作中，良性疾病占临床工作的大部分，现有的研究很少将HE4作为肿瘤筛查项目并研究其在盆腔良性包块中的意义及价值，本研究主要探讨血清HE4及CA125在妇科良性疾病中的水平，使HE4更好地应用于临床工作中。

志谢：感谢石河子大学医学院第一附属医院检验科王海霞医生，感谢其在血清标本及检验数据收集及整理等方面对本次研究的巨大贡献。

作者贡献：先君进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；郭舟群进行试验实施、评估、资料收集；王英红进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Evaluation of Human Epididymis Protein 4 in the of Gynecological Benign Diseases

XIANJun，GUOZhou-qun，WANGYing-hong.

MedicalCollegeofShiheziUniversity，Shihezi832000，China

【Abstract】BackgroudHuman epididymis protein 4(HE4)is a novel biomarker for the monitoring on epithelial ovarian cancer and is gradually being applied and promoted in clinical practice.ObjectiveTo explore the significance of HE4 and CA125 in clinical application by measuring serum HE4 and CA125 levels in patients with common gynecological diseases.MethodsWe enrolled 340 patients who underwent gynecological operation due to pelvic benign bag piece in the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University from June 2014 to August 2015，and the postoperative pathological results were obtained.Blood samples were taken 15 days before surgery，and the levels of serum HE4 and CA125 were detected.The reference value of serum CA125 was 35.00 U/ml，and the reference value of serum HE4 was 105.10 pmol/L.The reference values of HE4 of premenopausal and postmenopausal women with healthy appearance were 68.00 pmol/L and 114.00 pmol/L respectively.The levels of the two tumor markers in the cases of different diseases were compared and analyzed.ResultsAmong the 340 patients with pelvic benign diseases，there were 134 patients with benign uterine diseases(uterine group)including 101 patients with uterine fibroid，15 patients with adenomyosis of uterus and 18 patients with other benign uterine diseases；there were 178 patients with benign ovarian tumor(ovary group)including 66 patients with ovarian endometrial cyst，40 patients with mature teratoma，52 patients with benign epithelial tumors and 20 patients with other benign ovarian tumors；and there were 28 patients with pelvic inflammatory diseases(inflammation group).Patients with uterine fibroid and patients with adenomyosis of uterus were significantly different in serum CA125 level(U=243.500，P<0.001).Patients with uterine fibroid and patients with adenomyosis of uterus and other benign utreine diseases were no significantly different in serum HE4 level(F=0.082，P=0.921).With the reference value of HE4 in premenopausal patients(68.00 pmol/L)，the reference value of HE4 in postmenopausal patients(114.00 pmol/L)and the reference value of CA125(35.00 U/ml)，we found the following results：there were significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in uterine group and ovary group(P<0.05)，there were significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in patients with uterine fibroid,patients with ovarian endometrial cyst and patients with mature teratoma(P<0.05)；there were no significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in inflammation group(P>0.05).There was significant difference between the incidence of serum HE4 level elevation and that of CA125 level in 279 premenopausal patients(P<0.05)；there were significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in uterine group and ovary group(P<0.05)；there was no significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in inflammation group(P>0.05).ConclusionHE4 combined with CA125 can better identify uterine fibroid and adenomyosis.The incidence of HE4 level elevation is lower than that of CA125 elevation in patients with uterine fibroids and ovarian endometriosis cyst，thus HE4 level is a promising tumor marker to evaluate benign and malignant gynecological diseases.

【Key words】Genital diseases，female；Tumor markers，biological；CA-125 antigen；Human epididymis protein 4

基金项目：科技部国家级科技惠民计划(2013GS650104)

通信作者：王英红，832000新疆维吾尔自治区石河子市，石河子大学医学院第一附属医院妇产科；E-mail：wyhxj920@sina.com

【中图分类号】R 71

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.013

(收稿日期：2015-11-04；修回日期：2016-02-16)