余华琴,陈华英,任若梅,石华山

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)



阿瑞匹坦三联止吐方案用于接受高致吐方案化疗患者的疗效观察

余华琴,陈华英,任若梅,石华山

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

[摘要]目的探讨阿瑞匹坦三联方案预防接受高度致吐风险化疗的患者恶心和呕吐的疗效。方法将经过病理学或细胞学检查确诊为鼻咽癌及乳腺癌进行首次化疗的患者120例随机分为2组：试验组60例予阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦、格拉司琼和地塞米松或阿瑞匹坦、托烷司琼和地塞米松三药联合方案)止吐，对照组60例予标准治疗方案(格拉司琼和地塞米松或托烷司琼和地塞米松)止吐，观察2组化疗后诱发恶心、呕吐情况。结果试验组化疗所致恶心呕吐积分明显低于对照组(P均<0.05)，2组不良反应情况比较除疲劳外差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论阿瑞匹坦三联方案可明显提高肿瘤患者化疗诱发恶心、呕吐的控制效果，值得临床推广应用。

[关键词]化疗;恶心呕吐;阿瑞匹坦;止吐

化疗诱发恶心和呕吐(CINV) 是肿瘤患者在化疗过程中最常见的不良反应之一，严重影响患者的生活质量，加重患者对化疗的心理恐惧感，降低治疗依从性，贻误控制肿瘤的时机，直接威胁患者的生命。因此，有效预防和减轻CINV，改善患者生活质量，提高治疗依从性，使化疗顺利进行是肿瘤化疗过程中亟待解决的问题。目前临床应用的标准止吐方案效果欠佳，5-HT3受体阻断剂与糖皮质激素类药物如地塞米松联合应用后仍有超过一半的患者会发生恶心、呕吐[1]。阿瑞匹坦联合标准治疗方案能有效预防和减轻CINV，但国内鲜有报道。2013年1月—2014年3月笔者对60例接受高致吐方案化疗的恶性肿瘤患者采用阿瑞匹坦联合标准治疗方案进行止吐治疗，收到较好的疗效，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取上述时期在我院首次行TC方案(环磷酰胺≥1 500 mg/m2)的乳腺癌患者和TPF方案(顺铂≥70 mg/ m2)化疗的鼻咽癌患者120例，男47例，女73例；年龄26岁～65岁，中位年龄43岁。其中乳腺癌60例，均为女性；鼻咽癌60例，男47例，女13例。将患者随机分为2组：试验组60例，乳腺癌30例，鼻咽癌30例；男24例，女36例。对照组60例，乳腺癌30例，鼻咽癌30例；男23例，女37例。2组一般资料比较差异无统计学意义，有可比性。见表1。

1.2入选标准①经病理学或细胞学证实为恶性肿瘤患者；②首次行TC方案化疗的乳腺癌或TPF方案的鼻咽癌患者;③患者愿意自购阿瑞匹坦；④美国东部肿瘤协作组(ECOG)PS 评分≤2 分；⑤预计生存时间>12周；⑥中性粒细胞(ANC)≥ 1.5×109L-1,血红蛋白(Hb)≥90 g/L,血小板(Plt)≥100×109L-1;⑦知情同意且签署知情同意书；⑧依从性好，可随访，自愿遵守研究规定。

表1　2组基线资料比较

1.3排除标准正在接受放疗；已有胃肠道疾病；以往或同时伴有其他恶性肿瘤；怀孕或哺乳期妇女；有未控制的活动性出血或感染，伴有精神系统疾病；主要器官功能障碍，肺、肝、肾功能障碍。

1.4治疗方法具体用药方法：阿瑞匹坦在第1天化疗前1 h口服125 mg，第2天和第3天口服80 mg;格拉司琼第1天1次静脉滴注6 mg；地塞米松第1-3天口服3.75 mg，每12 h 1次;托烷司琼第1—3天每天1次静脉滴注5 mg；2组中乳腺癌患者化疗均为TC(紫杉醇+环磷酰胺)，鼻咽癌患者化疗方案均为TPF(紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶)。化疗期间试验组给予阿瑞匹坦止吐方案(乳腺癌患者药用阿瑞匹坦+格拉司琼+地塞米松，鼻咽癌患者药用阿瑞匹坦+托烷司琼+地塞米松)；对照组给予标准止吐方案(乳腺癌患者药用格拉司琼+地塞米松，鼻咽癌患者药用托烷司琼+地塞米松)。

1.5观察指标

1.5.1呕吐症状评分于化疗后5 d内对患者的呕吐情况进行评分，1次/d。评分方法见表2。

表2　恶心呕吐评分表

注:每项为3分,满分12分。

1.5.2不良反应观察患者是否有食欲减退、疲乏、腹泻、便秘、血肌酐水平增高、出血性膀胱炎等并发症。

2结果

2.12组呕吐评分比较试验组呕吐评分明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组呕吐评分比较±s)

2.2不良反应试验组患者对阿瑞匹坦的总体耐受性良好。除疲乏以外(P<0.05),2组不良反应比较差异无统计学意义。2组均无严重不良反应。见表4。

表4　2组不良反应情况比较　例

注：①与对照组比较，P<0.05。

3讨论

研究表明，高度致吐风险( 顺铂、氮芥和环磷酰胺等)化疗有90%的患者会发生恶心、呕吐[2]。化疗24 h以内发生的恶心、呕吐为急性CINV；24 h以后发生的为延迟性CINV，通常持续5 d。化疗药物诱发恶心呕吐的机制非常复杂，主要是由于化疗药物及其代谢产物通过由一系列神经递质及受体作用于呕吐中枢而产生，导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、乙酰胆碱、阿片制剂, 近年发现还有5- HT和P物质。5-HT通过结合5-HT3受体致吐，P物质通过结合NK- 1受体致吐。临床研究已经验证5-HT3受体阻断剂与糖皮质激素类药物如地塞米松联合应用可以显著降低CINV的发生率，是目前化疗后止吐治疗的标准选择之一[3]。但仍有超过一半的患者会发生恶心、呕吐[1]。因此，如何能更有效预防和减轻CINV，是肿瘤化疗过程中亟待解决的问题[4]。

阿瑞匹坦是美国FDA 2003年批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂, 通过与NK-1受体结合来阻滞P物质的作用[5]。本品可以通过血脑屏障, 结合大脑中的NK-1受体, 具有选择性和高亲和性。阿瑞匹坦能够维持长时间的中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性。有研究表明，阿瑞匹坦作为NK-1受体阻断药,与5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松合用可以改善CINV治疗的效果，使CINV 的风险下降20%[6-7],且三联用药可预防由于服用抗癌药物而导致的急性、迟发性CINV ,而且不加重抗癌药物的不良反应[8]。国外临床指南推荐接受高度致吐风险化疗的患者采用含阿瑞吡坦的止吐方案[9-11]。

阿瑞匹坦与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用具有很好的耐受性，目前临床尚未发现标准用法、用量的阿瑞匹坦与化疗药物合用导致临床后遗症的任何证据[11-12]。当其与皮质类固醇激素联用时(排除接受含皮质类固醇激素化疗方案的患者), 后者剂量应减半。同时阿瑞匹坦的使用明显减少了皮质激素的使用剂量、静脉补液、追加止吐药物等医疗措施，且未增加化疗相关不良反应[13]。

TC和TPF化疗方案是治疗乳腺癌与鼻咽癌患者的一种方案，而环磷酰胺与顺铂作为高度致吐风险化疗药物，必然引起患者的CINV。为获得对CINV 患者的最大保护作用，预防性止吐方案必须在化疗开始前实施。本研究中试验组恶心呕吐评分均显著低于对照组。阿瑞匹坦会影响环磷酰胺活性代谢物的生成，不影响活性代谢物的效能，对多西他赛的药物代谢或其毒性(不良反应和白细胞减少)有临床意义，不影响依托泊昔、紫杉醇的代谢[8]。

阿瑞匹坦口服方便，可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用，不同年龄、性别、种族及体质量指数(BMI)的患者不需要调整药物的剂量。其最常引发的临床不良反应为食欲减退、乏力或疲劳、便秘、腹泻、呃逆、恶心, 但患者对该药的总体耐受性良好[14]。

本研究结果显示，对接受高度致吐风险化疗的患者，化疗前联合阿瑞匹坦可明显改善急性呕吐症状。阿瑞匹坦三联方案相关的不良反应与标准方案比较，除疲乏外差异均无统计学意义，没有患者因为不良反应停止治疗，总体耐受性较好。与5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松一样，阿瑞匹坦对肿瘤患者恶心症状的作用不明显。鉴于其价格昂贵，临床治疗需综合考虑化疗方案及患者的治疗意愿[15]。

综上所述，阿瑞匹坦三联方案在预防接受高度致吐风险化疗的患者所诱发呕吐的疗效和耐受性方面表现良好，为临床提高患者生活质量提供了一条途径。

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[通信作者]石华山，E-mail: shijin825@163.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.017

[中图分类号]R453

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)03-0274-03

[收稿日期]2015-04-18