彭卫斌　容海鹰　沙卫红　聂玉强　朱雅丽　张　明

广东药学院附属第二医院(广州新海医院)消化内科1(510300) 广东省人民医院消化内科2　广州医科大学附属广州市第一人民医院消化内科3



含左氧氟沙星三联疗法联合益生菌根除幽门螺杆菌的补救治疗

彭卫斌1*容海鹰1沙卫红2聂玉强3朱雅丽1张明1

广东药学院附属第二医院(广州新海医院)消化内科1(510300) 广东省人民医院消化内科2广州医科大学附属广州市第一人民医院消化内科3

背景：近年来，细菌耐药性的出现导致幽门螺杆菌(Hp)根除率逐渐降低，首次根除失败后，再次根除失败的可能性较大，因此补救治疗方案的选择尤为重要。目的：探讨含左氧氟沙星三联疗法联合益生菌根除Hp的补救治疗疗效。方法：192例经标准三联疗法根除Hp失败的患者随机分为四组，A组：兰索拉唑片30 mg+阿莫西林胶囊1 000 mg+左氧氟沙星片200 mg，bid，疗程14 d；B组：A组治疗方案基础上加用枸橼酸铋钾片600 mg，bid，疗程14 d；C组：双歧杆菌乳杆菌三联活菌片2 000 mg，tid，服用14 d后给予A组治疗方案，疗程14 d；D组：A组治疗方案基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片2 000 mg，tid，疗程14 d。疗程结束4周后复查13C-尿素呼气试验评估根除疗效。治疗期间记录患者不良反应发生情况。结果：177例(92.2%)患者按方案完成治疗，A、B、C、D组治疗完成率分别为87.5%(42/48)、83.3%(40/48)、97.9%(47/48)和100%，C、D组显著高于A、B组(P<0.05)。A、B、C、D组按意向治疗(ITT)根除率分别为60.4%、68.8%、81.3%和83.3%，C、D组显著高于A组(χ2=5.042，P=0.045；χ2=6.235，P=0.013)；按方案(PP)根除率分别为69.0%、82.5%、83.0%和83.3%，组间差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应包括便秘、味觉异常、腹胀、厌食等。A、B、C、D组的不良反应发生率分别为79.2%、95.8%、29.2%和22.9%， C、D组显著低于A、B组(P<0.05)。结论：含左氧氟沙星三联疗法联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌可显著降低传统三联和四联根除疗法的胃肠道不良反应，提高患者依从性，从而提高根除Hp补救治疗的疗效。

关键词双歧杆菌乳杆菌三联活菌；益生菌；幽门螺杆菌；氧氟沙星；治疗

Efficacy of Levofloxacin-based Triple Therapy Combined with Probiotics as A Rescue Therapy forHelicobacterpyloriRe-eradication

PENGWeibin1,RONGHaiying1,SHAWeihong2,NIEYuqiang3,ZHUYali1,ZHANGMing1.

1DepartmentofGastroenterology,GuangzhouXinhaiHospital,theSecondAffiliatedHospitalofGuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou(510300);2DepartmentofGastroenterology,GuangdongGeneralHospital,Guangzhou;3DepartmentofGastroenterology,GuangzhouFirstPeople’sHospital，AffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou

Background: With the emergence of bacterial resistance, the efficacy ofHelicobacterpylori(Hp) eradication therapy is decreasing in recent years. After the previous failed course of eradication therapy, the possibility of failure of re-eradication therapy is greater. Therefore, choosing the rescue therapy for Hp re-eradication is particularly important. Aims: To investigate the efficacy of levofloxacin-based triple therapy combined with probiotics as a rescue therapy for Hp re-eradication. Methods: A total of 192 patients with a previous failed course of standard triple therapy for Hp eradication were enrolled and randomly assigned into four groups. Group A: lansoprazole 30 mg+amoxicillin 1 000 mg+levofloxacin 200 mg bid for 14 days; group B: regimen of group A with the addition of bismuth potassium citrate 600 mg bid for 14 days; group C:bifidobacteriumandlactobacillustriple live bacteria 2 000 mg tid for 14 days followed by regimen of group A for 14 days; group D: regimen of group A with the addition ofbifidobacteriumandlactobacillustriple live bacteria 2 000 mg tid for 14 days. At 4 weeks after end of treatment, Hp eradication was assessed by13C-urea breath test. Adverse effects during the course of treatment were recorded. Results: A total of 177 (92.2%) patients completed the study, the completion rates in group A, B, C and D were 87.5% (42/48), 83.3% (40/48), 97.9% (47/48) and 100%, respectively; the completion rates in group C and D were significantly higher than those in group A and B (P<0.05). By intention-to-treat (ITT) analysis, the eradication rates of group A, B, C and D were 60.4%, 68.8%, 81.3% and 83.3%, respectively; the eradication rates in group C and D were significantly higher than that in group A (χ2=5.042,P=0.045; χ2=6.235,P=0.013). By per-protocol (PP) analysis, the eradication rates of group A, B, C and D were 69.0%, 82.5%, 83.0% and 83.3%, respectively; no statistically significant differences were found among the four groups (P>0.05). Adverse effects included constipation, taste distortion, bloating and anorexia, the incidences of adverse effects in group A, B, C and D were 79.2%, 95.8%, 29.2% and 22.9%, respectively; the incidences in group C and D were significantly lower than those in group A and B (P<0.05). Conclusions: Levofloxacin-based triple therapy combined withbifidobacteriumandlactobacillustriple live bacteria can decrease the adverse effects of traditional triple and quadruple therapies and improve the patient compliance, thus increases the efficacy of rescue therapy for Hp re-eradication.

Key wordsBifidobacterium and Lactobacillus Triple Live Bacteria;Probiotics;Helicobacter pylori;Ofloxacin;Therapy

幽门螺杆菌(Hp)与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌以及胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤关系密切，被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌物[1]。流行病学调查表明，全球Hp感染率约为50%，我国成人Hp感染率为40%～60%，且呈升高趋势[2-3]。近年来，细菌耐药性的出现导致Hp根除率逐渐降低，标准三联疗法首次根除Hp的失败率高达20%，甚至更高[4-6]。而在首次根除Hp失败后，再次根除失败的可能性较大，因此补救治疗方案的选择尤为重要。目前根除Hp补救治疗的推荐方案包括含铋剂四联疗法、含左氧氟沙星三联疗法、伴同疗法、序贯疗法等，但上述方案均可引起不同程度胃肠道不良反应，导致根除疗效欠佳。诸多研究[7-10]表明，益生菌在体内外有抑制Hp的作用，其可调节肠道菌群，减少根除治疗的不良反应，但目前关于益生菌补救治疗根除Hp的疗效尚未明确。本研究通过在含左氧氟沙星三联疗法的基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌，旨在评估其对补救治疗Hp的疗效，并对益生菌的添加时间作进一步探讨。

对象与方法

一、研究对象

纳入2013年10月—2015年5月于广东药学院附属第二医院(广州新海医院)经胃镜检查确诊为消化性溃疡或慢性胃炎，接受标准三联疗法根除Hp后，复查快速尿素酶试验(RUT)或13C-尿素呼气试验(UBT)示Hp根除失败者。排除标准：①年龄<18岁或>70岁；②伴有消化性溃疡出血、恶性肿瘤；③治疗前2个月内接受过铋剂、质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、抗菌药物、微生物制剂以及非甾体消炎药治疗；④既往接受过胃十二指肠手术(溃疡穿孔、修补术除外)；⑤对治疗方案中的任一药物过敏；⑥伴有严重心、肝、肾、肺、血液系统疾病；⑦伴有严重神经官能症、精神病，不能合作完成本试验。本研究方案经广东药学院附属第二医院(广州新海医院)伦理委员会审核批准，所有入选患者均签署知情同意书。

二、研究方法

入选者采用随机数表法分为A、B、C、D组，A组：兰索拉唑片(山东罗欣药业集团股份有限公司)30 mg+阿莫西林胶囊(珠海联邦制药股份有限公司)1 000 mg+左氧氟沙星片(海南全星制药有限公司)200 mg，bid，疗程14 d；B组：A组治疗方案基础上加用枸橼酸铋钾片(丽珠集团丽珠制药厂)600 mg，bid，疗程14 d；C组：双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司)2 000 mg，tid，服用14 d后给予A组治疗方案，疗程14 d；D组：A组治疗方案基础上加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片2 000 mg，tid，疗程14 d。兰索拉唑片、枸橼酸铋钾片、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片均为餐前服用，阿莫西林胶囊和左氧氟沙星片均为餐后服用，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与抗菌药物服药时间至少间隔2 h。

三、疗效评价

1.Hp根除率：治疗结束4周后复查13C-UBT，结果阴性者判断为根除成功，阳性为根除失败。

2.不良反应：治疗期间对所有患者进行随访，填写不良反应调查表。

四、统计学分析

结果

一、一般情况

共192例患者纳入研究，其中男116例，女76例；胃溃疡49例、十二指肠球部溃疡97例、慢性胃炎46例。A组48例患者，其中男30例，女18例，平均年龄(47.4±16.7)岁；B组48例患者，其中男28例，女20例，平均年龄(44.1±16.6)岁；C组48例患者，其中男27例，女21例，平均年龄(42.7±15.0)岁；D组48例患者，其中男31例，女17例，平均年龄(45.0±15.7)岁。四组患者性别、年龄、疾病构成差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、患者依从性

共177例(92.2%)患者按方案完成治疗。A组患者失访3例，不耐受3例，治疗完成率为87.5%(42/48)；B组患者失访2例，不耐受6例，治疗完成率为 83.3%(40/48)；C组患者失访1例，治疗完成率为97.9%(47/48)；D组患者治疗完成率为100%。C、D组治疗完成率显著高于A、B组(P<0.05)。

三、Hp根除率

A、B、C、D组分别有29、33、39、40例患者成功根除Hp，四组的ITT根除率分别为60.4%、68.8%、81.3%和83.3%，C、D组显著高于A组(χ2=5.042，P=0.045；χ2=6.235，P=0.013)，其余各组间差异无统计学意义(P>0.05)；四组的PP 根除率分别为69.0%、82.5%、83.0%和83.3%，各组间差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1　四组患者Hp根除率比较

四、不良反应

四组患者治疗过程中均出现不同程度的不良反应，包括便秘、味觉异常(口苦、 口腔异味)、腹胀、厌食等。A、B、C、D组分别有38、46、14、11例患者发生不良反应，发生率分别为79.2%、95.8%、29.2%和22.9%，C、D组显著低于A、B组(P<0.05)。

讨论

目前国内外Hp感染处理共识推荐以含左氧氟沙星三联疗法、含铋剂四联疗法、序贯疗法以及伴同疗法作为根除Hp的补救治疗方案，然而铋剂可导致肝、肾损伤、皮肤风疹、皮炎等不良反应，序贯疗法和伴同疗法均含有多种抗菌药物，长期应用可引起胃肠道菌群失调以及胃肠道功能紊乱等不良反应。因此，探求新的根除Hp补救治疗方案已成为研究热点。研究[11-13]发现，益生菌不仅可抑制Hp定植，亦可通过稳定黏膜屏障、分泌黏蛋白、调节宿主免疫反应等减轻胃黏膜炎症反应，而且能平衡胃肠道正常菌群，减少抗菌药物引起的不良反应，从而提高Hp根除治疗的疗效。以菌制菌有望成为Hp感染补救治疗的新路径。

益生菌种类繁多，目前研究[14-15]多涉及以双歧杆菌和乳杆菌为主的益生菌根除Hp。双歧杆菌能分泌热稳定活性蛋白，对于抗菌药物敏感和不敏感的Hp均有抑制作用；乳杆菌是人体胃肠道内的主要益生菌，具有较强的耐酸性，繁殖快，对自然环境抵抗力强，对Hp有一定的抑制和杀灭作用。本研究在含左氧氟沙星三联疗法的基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌，探讨该方案对根除Hp补救治疗的疗效。目前，在Hp根除治疗方案中，抗菌药物对益生菌的影响尚未明确，本研究中双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与抗菌药物的服药时间至少间隔 2 h，同时对Hp根除治疗前以及治疗时加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌的疗效进行对照研究，进一步探讨益生菌的合理添加时机。

本研究发现三联疗法联合益生菌治疗的不良反应较单用三联疗法或四联疗法明显减少，患者依从性显著提高，此可能与益生菌减轻Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡有关。本研究结果表明，在PP分析中，四组疗法的Hp根除率差异无明显统计学意义，但在ITT分析中，益生菌预处理组以及联合益生菌同时服用组的Hp根除率显著高于单用含左氧氟沙星三联疗法，提示随着患者依从性提高，Hp根除率亦明显提高。益生菌预处理组提高Hp根除率可能与益生菌降低胃内Hp定植密度，从而使后继使用的抗菌药物更易杀灭Hp，同时避免Hp耐药有关。此外，益生菌与抗菌药物间隔2 h服用并不影响两者对Hp的根除效应。

综上所述，含左氧氟沙星三联疗法联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌能显著降低Hp传统根除疗法的胃肠道不良反应，提高患者的依从性，从而提高Hp根除率，降低耐药风险。益生菌与三联疗法同时服用与益生菌预处理后服用三联疗法的Hp根除率无显著差异，但前者疗程明显缩短，有助于提高患者依从性，综合成本-效益分析，有利于临床推广。

参考文献

1 Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association ofHelicobacterpyloriinfection with gastric carcinoma: a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 1999, 94 (9): 2373-2379.

2 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

3 张万岱, 胡伏莲, 萧树东, 等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J]. 现代消化及介入诊疗, 2010, 15 (5): 265-270.

4 Zheng Q, Chen WJ, Lu H, et al. Comparison of the efficacy of triple versus quadruple therapy on the eradication ofHelicobacterpyloriand antibiotic resistance[J]. J Dig Dis, 2010, 11 (5): 313-318.

5 Chey WD, Wong BC; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management ofHelicobacterpyloriinfection[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (8): 1808-1825.

6 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al; Pylera Study Group.Helicobacterpylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.

7 张丽艳, 吴战军. 序贯疗法和三联疗法联合益生菌根除幽门螺杆菌感染的临床对照研究[J]. 胃肠病学, 2013, 18 (5): 286-291.

8 Patel A, Shah N, Prajapati JB. Clinical application of probiotics in the treatment ofHelicobacterpyloriinfection -- a brief review[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2014, 47 (5): 429-437.

9 Lv Z, Wang B, Zhou X, et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents forHelicobacterpyloriinfection: A meta-analysis[J]. Exp Ther Med, 2015, 9 (3): 707-716.

10Matsushima M, Takagi A. “Is it effective?” to “How to use it?”: the era has changed in probiotics and functional food products againstHelicobacterpyloriinfection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 851-853.

11Yang YJ, Sheu BS. Probiotics-containing yogurts suppressHelicobacterpyloriload and modify immune response and intestinal microbiota in theHelicobacterpylori-infected children[J]. Helicobacter, 2012, 17 (4): 297-304.

12Wang ZH, Gao QY, Fang JY. Meta-analysis of the efficacy and safety ofLactobacillus-containing andBifidobacterium-containing probiotic compound preparation inHelicobacterpylorieradication therapy[J]. J Clin Gastroenterol, 2013, 47 (1): 25-32.

13Deguchi R, Nakaminami H, Rimbara E, et al. Effect of pretreatment withLactobacillusgasseriOLL2716 on first-lineHelicobacterpylorieradication therapy[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 888-892.

14Zhang L, Su P, Henriksson A, et al. Investigation of the immunomodulatory effects ofLactobacilluscaseiandBifidobacteriumlactisonHelicobacterpyloriinfection[J]. Helicobacter, 2008, 13 (3): 183-190.

15Zheng X, Lyu L, Mei Z.Lactobacillus-containing probiotic supplementation increasesHelicobacterpylorieradication rate: evidence from a meta-analysis[J]. Rev Esp Enferm Dig, 2013, 105 (8): 445-453.

(2015-08-15收稿；2015-10-10修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.005

*Email： xiaobin19492003@126.com