张　伟　王　宇　贾继东

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心(100050)



·特约文稿·

2015最新慢性乙型肝炎诊治指南抗病毒治疗推荐对比

张伟王宇贾继东*

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心(100050)

摘要本文对2015年版美国肝病研究学会《慢性乙型肝炎治疗指南》、亚太肝病研究学会《乙型肝炎管理指南》、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布的《慢性乙型肝炎防治指南》、世界卫生组织首部《慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》以及《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理的治疗流程》的推荐意见要点，包括治疗目标、抗病毒治疗的适应证、治疗药物推荐、治疗终点和疗程、治疗失败患者的管理、妊娠期妇女预防母婴传播这六个方面进行对比，以供读者在临床实践中参考。

关键词乙型肝炎, 慢性；抗病毒药；指南

2015年，美国肝病研究学会(AASLD)、亚太肝病研究学会(APASL)、中华医学会肝病学分会和感染病学分会相继更新了慢性乙型肝炎(CHB)诊疗指南[1-3]，世界卫生组织(WHO)也在2015年3月发布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》[4]。同年，来自美国、加拿大的7名专家，根据文献以及目前的国际指南更新了《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理的治疗流程》(United States Panel Algorithm 2015，USPA 2015)[5]。2015的四大新指南和USPA 2015的共同理念是选择合适的治疗对象，进行规范的抗病毒治疗、规律的随访观察，以减少慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染所导致的疾病负担。本文将对以上指南、流程在抗病毒治疗方面的推荐意见要点进行比较，供读者在临床实践中参考。

一、治疗目标基本一致

CHB的治疗目标是持久清除或显著抑制HBV DNA复制，延缓和减少肝病进展为肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌(HCC)以及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间[1-5]。

中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布的指南(简称：中国指南)提出，对部分适合的患者应尽可能追求“临床治愈”：即经治疗后达到持续病毒学应答、且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常、肝组织病变轻微或无病变[3]。而AASLD指南则提出了“免疫学治愈(immunological cure)”，定义为HBsAg消失，HBV DNA持续检测不出；以及“病毒学治愈(virological cure)”，定义为包括共价闭合环状DNA(cccDNA)形式的病毒完全清除，但目前还难以达到[1]。

二、抗病毒治疗的适应证

各指南均推荐根据病毒学、生化学和肝脏疾病严重程度来决定是否开始治疗，但各指南的具体标准有细微差异。所有指南均认为动态评估HBV DNA和ALT水平较单次的检测对于决定是否治疗更重要。

1. 一般适应证：AASLD指南[1]、APASL指南[2]、中国指南[3]推荐接受抗病毒治疗的患者需满足：①HBeAg阳性者HBV DNA>20 000 IU/mL(中国指南为≥20 000 IU/mL)，HBeAg阴性者HBV DNA>2 000 IU/mL(中国指南为≥2 000 IU/mL)；②ALT持续升高≥2×正常值上限(ULN)。

WHO指南[4]为了简化治疗标准，推荐：30岁以上CHB患者，只要HBV DNA≥20 000 IU/mL且ALT持续异常，即可进行抗病毒治疗；在无法检测HBV DNA的情况下，只要有ALT水平持续异常(应排除引起ALT水平持续性升高的其他常见原因，如糖耐量异常、血脂异常和脂肪肝)，也可考虑治疗。

而USPA 2015[5]的抗病毒治疗适应证则更宽泛，不再区分HBeAg阳性或阴性，只要HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT升高(>1×ULN)和(或)有任何程度的肝纤维化，均建议抗病毒治疗。因为有研究表明，一些HBeAg阳性CHB患者和许多HBeAg阴性CHB患者的HBV DNA水平是波动的，可<20 000 IU/mL，甚至<2 000 IU/mL；且低水平HBV DNA不等于没有肝病进展，约15%的HCC患者其HBV DNA<103拷贝/mL[5]。

值得注意的是，AASLD指南[1]以及USPA 2015[5]将ALT的上限标准降低为男性30 IU/L、女性19 IU/L，APASL指南[2]以及中国指南[3]仍采用40 IU/L，而WHO指南[4]未对此作强制要求，可参考当地实验室的正常范围。

2．肝硬化患者：APASL指南[2]推荐，代偿期肝硬化患者HBV DNA>2 000 IU/mL，失代偿期肝硬化患者HBV DNA可检测到，即可开始抗病毒治疗。

中国指南[3]和USPA 2015[5]推荐对于代偿或失代偿期肝硬化，只要可检测到HBV DNA，即可启动抗病毒治疗。AASLD指南[1]推荐代偿期肝硬化只要可检测到HBV DNA、失代偿期只要HBsAg阳性即可开始治疗。WHO指南[4]推荐只要诊断为肝硬化，即可开始治疗。

3. 需着重关注的年龄段患者：对于达不到一般治疗标准但年龄较大的患者，亦应积极进行评估，包括肝活组织检查以决定是否开始治疗。AASLD指南[1]推荐为>40岁，APASL指南[2]推荐为>35岁，中国指南[3]和WHO指南[4]推荐为>30岁。USPA 2015[5]推荐为>35～40岁。

三、治疗药物推荐

AASLD[1]、APASL[2]、中国指南[3]以及USPA 2015[5]推荐干扰素和核苷(酸)类药物(NAs)均可用于抗病毒治疗。因恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)为强效、高耐药屏障的抗病毒药物，故推荐作为初治患者的首选口服类药物，拉米夫定(LAM)经治耐药的患者则不推荐ETV。干扰素则推荐首选聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α。

WHO指南[4]仅推荐ETV和TDF，因LAM、替比夫定(LdT)、阿德福韦(ADV)低耐药屏障、易导致耐药，而干扰素价格昂贵、使用不便、不良反应多、需密切监测，故不推荐常规应用。

值得注意的是，所有指南均未明确推荐干扰素类与核苷(酸)类药物联合治疗。APASL指南[2]指出目前研究显示两者的联合或序贯治疗是安全、具有应用前景的，但还需要进一步大规模研究证实。

四、治疗终点和疗程

APASL[2]、中国指南[3]提出了相似的理想终点、满意终点和基本终点：①理想的终点：HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换；②满意的终点：HBeAg阳性患者停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常；③基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。WHO指南[4]虽未对治疗终点进行明确的规定，但也有类似的表述。

应用干扰素治疗CHB的疗程固定，各指南均推荐为1年，但停药标准略有不同(表1)。

然而，应用NAS治疗的疗程不固定，各指南推荐的停药标准亦有所差异(表2)。

对于治疗前肝硬化患者，各指南均不建议停药。对于HBeAg阳性CHB患者，各指南建议在HBeAg血清学转换后巩固治疗1～3年，可考虑停药。对于HBeAg阴性CHB患者，各指南的推荐意见差异较大，中国指南[3]建议，实现HBsAg消失以后再巩固治疗1年半， APASL指南[2]建议至少巩固1年，或治疗至实现抗-HBs血清学转换。

表1　各指南干扰素治疗CHB的停药标准差异

表2　各指南NAs抗病毒治疗的停药标准比较a

a停药的基本要求：HBV DNA持续检测不出，ALT水平持续正常

需要特别指出的是：USPA 2015[5]对于HBeAg阳性或阴性患者建议施行统一的停药标准，HBsAg消失持续6～12个月以上或HBsAg血清学转换，可考虑停药；不建议HBeAg阳性患者在HBeAg血清学转换后停药，因为大多数在巩固治疗结束后停用NAs的患者将出现病毒血症复发。

五、治疗失败患者的管理

对于干扰素治疗失败的患者，指南推荐可换用NAs抗病毒治疗，可取得与NAs初治患者类似的疗效。

对于NAs治疗后发生病毒学突破的患者，指南推荐应评估患者对治疗的依从性，进行基因型耐药的检测，并尽早给予补救治疗(表3)。因ETV和TDF为强效、高耐药屏障的抗病毒药物，是补救治疗的主要药物；选择补救治疗药物时还需注意用于补救的药物与原药物有无交叉耐药。

六、关于妊娠期妇女预防母婴传播的推荐意见

中国指南[3]首次明确指出，对于妊娠中后期且HBV DNA>2×106IU/mL的妇女，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始予TDF、LdT或LAM，以进一步降低HBV母婴传播的发生率；建议于产后1～3个月停药，停药后开始母乳喂养。

AASLD[1]、APASL指南[2]、USPA 2015[5]亦建议对这部分人群行抗病毒治疗，但开始时间从妊娠第26周至32周不等；停药时间也不一致，APASL指南[2]建议产后开始母乳喂养时即可停药，AASLD指南[1]建议为产后或产后3个月内停药，且未停药时亦可母乳喂养，USPA 2015[5]则建议服药至产后4周，服药期间不可哺乳。WHO指南[4]认为在妊娠晚期使用抗病毒药物进行预防性治疗的疗效尚不清楚，故未推荐常规应用抗病毒药物预防母婴传播。

表3　各指南NAs耐药挽救治疗的比较

a恩曲他滨+TDF复合片目前尚未批准用于CHB抗病毒治疗

参考文献

1Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63 (1): 261-283.

2Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10 (1): 1-98.

3中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31 (12): 1941-1960.

4World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva: WHO Press, 2015. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305553/.

5Martin P, Lau DT, Nguyen MH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2015 Update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13 (12): 2071-2087.

(2016-03-02收稿)

Comparison of Antiviral Therapy Recommended by 2015 Guidelines for Management of Chronic Hepatitis B

ZHANGWei,WANGYu,JIAJidong.

LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing(100050)

Correspondence to: JIA Jidong, Email: jiamd@263.net

AbstractThis review article compared the antiviral therapies recommended by major international and national guidelines for management of chronic hepatitis B (CHB) issued by American Association for the Study of Liver Diseases, Asian-Pacific Association for the Study of the Liver, Chinese Society of Hepatology & Chinese Society of Infectious Diseases, China Medical Association, and World Health Organization in 2015. The essentials and highlights of guidelines were compared, focusing on goals of therapy, indications of therapy, choices of drugs, endpoints and duration of therapy, management of treatment failure, treatment of CHB in pregnancy.

Key wordsHepatitis B, Chronic;Antiviral Agents;Guidebooks

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.001

*本文通信作者， Email： jiamd@263.net