谢泽新　王金烁　刘延冰

050011　河北省石家庄市第三医院心胸外科(谢泽新),肿瘤科(王金烁)；河北医科大学临床学院(刘延冰)



·论著·

观察斑蝥酸钠维生素B6注射液联合化疗治疗晚期胃癌的近期疗效和不良反应

谢泽新王金烁刘延冰

050011河北省石家庄市第三医院心胸外科(谢泽新),肿瘤科(王金烁)；河北医科大学临床学院(刘延冰)

【摘要】目的观察斑蝥酸钠维生素B6注射液联合化疗治疗晚期胃癌患者近期疗效。方法回顾性分析经病理学确诊的晚期胃癌患者64例，随机分为观察组和对照组，每组32例。观察组采用斑蝥酸钠维生素B6注射液联合SOX方案(替吉奥加奥沙利铂)化疗；对照组采用单纯SOX方案化疗，疗程为2周期，治疗结束后对2组的近期疗效、不良反应发生率、镇痛效果、生活质量(QOL)进行评价。结果观察组肿瘤客观缓解率(ORR)为59.4%，疾病控制率(DCR)为84.4%；对照组肿瘤客观缓解率(ORR)为43.8%，疾病控制率(DCR)为59.4%。2组近期客观缓解率经比较，差异无统计学意义(P>0.05)，疾病控制率差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的白细胞减少、血红蛋白减少、恶心、呕吐、腹泻及肝功能异常的发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组镇痛效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。生活质量改善方面，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论斑蝥酸钠维生素B6注射液联合SOX方案化疗治疗晚期胃癌可以提高近期疗效，减轻化疗药物不良反应，减轻疼痛，改善患者生活质量，提高了化疗依从性，值得推广。

【关键词】斑蝥酸钠维生素B6注射液；替吉奥；奥沙利铂；晚期胃癌

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率、病死率高等特点，胃癌早期症状不典型，病情隐匿，多数患者就诊时已为晚期。晚期胃癌(advanced gastric cancer)也称进展期胃癌，据报道，晚期胃癌约占胃癌总数的69.3%，确诊时已无法行手术治疗，因此，姑息化疗可延缓肿瘤生长，改善患者症状，成为治疗晚期胃癌的主要手段[1]。研究表明，晚期胃癌行全身化疗可以延长生存期、提高生活质量[2]。然而，在化疗过程中患者常不能耐受化疗药物所致的不良反应，从而终止化疗，如何更大程度延长患者生存时间，减轻化疗不良反应，提高患者生存质量成为研究重点。斑蝥酸钠维生素B6注射液是由斑蝥酸钠和维生素B6配制而成的抗肿瘤注射液，具有明显抗肿瘤活性，不良反应小，目前已经应用于多种肿瘤的辅助治疗[3]。本研究收集2013年4月至2015年4月就诊于石家庄市第三医院的晚期胃癌患者64例进行临床研究，主要探讨斑蝥酸钠维生素B6注射液联合化疗治疗晚期胃癌患者的近期疗效和不良反应情况，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料以2013年4月至2015年4月就诊于石家庄市第三医院的晚期胃癌患者64例为研究对象，其中男36例，女28例;年龄41～78岁，中位年龄58岁。按入院顺序随机分为观察组和对照组，每组32例。观察组：男19例，女13例;年龄41～76岁，平均年龄(57.3±2.8)岁;腺癌22例，其他10例;Ⅲ期20例，Ⅳ期12例；对照组：男17例，女15例;年龄 42～78岁，平均年龄(58.1±3.2)岁;腺癌20例，其他12例;Ⅲ期22例，Ⅳ期10例；2组患者在性别比、年龄、病理类型、临床分期方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2病例入选标准(1)初治患者，局部晚期、不能手术或远处转移者，既往未接受过化疗；(2)所有病例均经病理或细胞学证实，TNM分期采用第七版的国际抗癌联盟胃癌分期标准[4]：ⅢB～1V期；(3)根据RESIST标准[5]，测量肿瘤病灶，至少有1个可测量病灶；(4)根据RESIST标准[5]，测量肿瘤病灶，至少有1个可测量病灶；(5)化疗前患者生活质量评价，采用Karnofsky评分≥60分，此外，患者预计生存时间>3个月;(6)化疗前查血常规、肝肾功能、心电图、血凝五项均无明显异常，除外化疗禁忌；(7)整个研究均签署化疗知情同意书，符合人体试验的伦理委员会制定的伦理学标准。

1.3药物与规格奥沙利铂：江苏恒瑞医药有限公司，50 mg/瓶；替吉奥胶囊：山东新时代药业有限公司，20 mg/粒；斑蝥酸钠维生素B6注射液：贵州柏强制药股份有限公司，5 ml∶0.05 mg/支。

1.4方法对照组：接受SOX方案化疗，具体为：奥沙利铂85 mg/m2第1天，静脉滴注>2 h；替吉奥胶囊：体表面积<1.25 m2，使用替吉奥40 mg/次，2次/d；体表面积1.25～1.5 m2，50 mg/次，2次/d；体表面积>1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早餐、晚餐后服用，第1～14天，休息7 d，21 d为1个化疗周期。连用2个周期后评价疗效。观察组：在SOX方案化疗的同时，配合斑蝥酸钠维生素B6注射液，40 ml/d加入0.9%氯化钠250 ml静脉滴注，1次/d，连续14 d，与化疗同步。所有患者均接受2个周期的化疗，化疗结束后进行疗效评价。化疗不良反应处理：患者出现消化道反应时，给予托烷司琼止吐治疗，同时给予奥美拉唑保护胃黏膜；化疗后WBC<3.5×109/L，给予皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子治疗。

1.5观察指标

1.5.1疗效评价标准：根据美国国家癌症研究所实体瘤疗效评价标准(NCI-RECIST)[5]对所有靶病灶和非靶病灶进行评价，完全缓解(CR)：所有靶病灶消失并维持4周以上；部分缓解(PR)：基线靶病灶长径总和缩小≥30%，并维持4周以上；疾病稳定(SD)：基线靶病灶长径总和有缩小但未达PR，或有增大但未达进展(PD)；疾病进展(PD)：基线靶病灶长径总和≥20%或出现新病灶。客观缓解率(objective response rate,ORR)为(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率 (disease control rate,DCR) 为(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5.2不良反应：按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应分度标准，分为0～Ⅳ度[6]。本研究主要观察的重点是骨髓抑制及胃肠道反应。

1.6镇痛效果按照数字评估法(numerical rating scales,NRS)[6]：将一条10 cm长的直线划为十等分，从左到右依次标有0、10，其中0代表无痛，10代表患者能想象的最剧烈疼痛，然后让患者根据自己的疼痛体验在此直线上标记。1～3为轻度疼痛：有痛感但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干扰；4～6为中度疼痛：不能忍受疼痛，要求用止疼剂，睡眠受干扰；7～10为重度疼痛：疼痛剧烈，可伴有植物神经功能紊乱(出汗，烦躁，休克)或被动休态，睡眠严重受干扰，须用镇痛剂。疼痛疗效分级：完全缓解(CR)：无痛或疼痛缓解100%；部分缓解(PR)：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰或疼痛缓解大于50%；轻微缓解(MR)：疼痛较给药前减轻，但感有明显疼痛，睡眠受干扰或疼痛缓解小于50%；无效(NR)：与疗前比较，疼痛无减轻。总有效率=(CR+PR+MR)/总例数×100%。

1.7生活质量按照Karnofsky体力状况评分标准，分别在治疗前后进行评估。治疗后较治疗前增加>10分为提高，治疗后较治疗前减少>10分为降低，治疗后较治疗前增加或减少≤10分为稳定，有效率=(提高+稳定)/总例数×100%。

1.8统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组近期疗效比较入选64例患者均可评价近期疗效，其中无1例患者疗效评价获得CR。观察组PR 19例，SD 8例，PD 5例,客观缓解率(ORR)为59.4%，疾病控制率(DCR)为84.4%；对照组PR 14例，SD 5例，PD 13例,客观缓解率(0RR)为40.6%，疾病控制率(DCR)为59.4%。2组客观缓解率比较，差异无统计学意义(χ2=1.56，P>0.05)，观察组疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.95，P<0.05)。见表1。

表1　2组患者近期疗效比较　n=32,例(%)

注：与观察组比较，*P<0.05

2.22组不良反应比较观察组患者的白细胞减少、血红蛋白减少、恶心、呕吐、腹泻及肝功能异常的发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组不良反应比较　n=32，例

注：与观察组比较，*P<0.05

2.32组疼痛缓解情况比较观察组疼痛缓解总有效率为78.1%明显优于对照组53.1%，差异有统计学意义(χ2=4.43，P<0.05)。见表3。

2.42组生活质量改善情况比较观察组患者生活质量改善有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.19，P<0.05)。见表4。

表3　疼痛疗效分级　n=32，例(%)

表4　2组患者生活质量改善情况比较　n=32，例

注：与观察组比较，*P<0.05

3讨论

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，其病因包括地域环境及饮食生活因素、幽门螺杆菌感染因素、癌前期病变因素以及遗传和基因因素[7]。由于胃癌的早期诊断率较低，临床确诊时，大部分患者已失去手术机会。对于晚期胃癌患者，全身化疗在治疗中的地位显著提高。但由于胃癌患者本身食欲下降、胃肠功能紊乱及合并多种并发症，导致患者体力下降，营养状况差，生活质量下降，无法耐受化疗药物的不良反应或其他原因，从而停止化疗。因此，如何在提高化疗有效率的同时，最大程度减轻化疗药物的不良反应，改善患者生活质量，成为本次研究的主要方面。

迄今为止，晚期胃癌的化疗仍缺乏“金标准”，因此，寻求高效低毒的化疗方案成为目前治疗晚期胃癌的迫切需要。自20世纪60年代以来，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的化疗仍是目前治疗消化道肿瘤的标准，通过阻断细胞DNA、RNA及蛋白质合成，减缓细胞分裂增殖，但其半衰期较短，药效维持时间短，疗效有限[8,9]。然而，服用5-Fu产生的胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应限制了其大剂量应用。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物类口服抗癌剂[10]，包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奥替拉西钾(OXO)，三者构成的摩尔比为1∶0.4∶1。其中FT为药物主体，CDHP及OXO为生化调节剂。与5-Fu相比，替吉奥具有以下优点：可维持较长时间的血药浓度，增强了抗肿瘤效果；显著减低了药物毒副作用；口服方便。日本也因此把替吉奥作为胃癌化疗的基础及一线用药。在铂类治疗中，奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后第三代铂类，抗癌作用强，抗瘤谱广，主要通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA复制与合成、分离、RNA及细胞蛋白质的合成，且该药与DNA结合迅速，相对于顺铂，作用时间短，起效快，且对某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效[11,12]。

斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥全虫。因斑蝥素的毒性、刺激性较大，故而在临床使用中受到限制。斑蝥素经过氢氧化钠水解生成斑蝥酸钠，不仅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用小，在临床上广泛应用于肿瘤辅助治疗中。斑蝥酸钠维生素B6注射液是由斑蝥酸钠和维生素B6配制而成的抗肿瘤注射液，其抗肿瘤机制如下：(1)可以直接抑制肿瘤细胞蛋白质和核酸的合成，诱导细胞凋亡；(2)增强机体免疫功能，加强机体对肿瘤细胞的杀伤作用；(3)刺激骨髓的造血功能，缩短白细胞的成熟和释放，升高白细胞；(4)改善化疗中引起的各种临床症状[13]。近年来有研究表明，斑蝥酸钠还可通过抑制白介素-8的分泌，抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤的转移[14]。维生素B6能促进谷氨酸脱羧，增进γ-氨基丁酸的生成，从而抑制中枢神经系统的兴奋性，减轻化疗药物引起的消化道反应。观察组采用斑蝥酸钠维生素B6注射液联合SOX方案治疗晚期胃癌，ORR达到59.4%，高于对照组客观缓解率43.8%，但差异无统计学意义(P>0.05)；观察组DCR达到84.4%，远高于对照组59.4%，差异有统计学意义(P<0.05)，充分表明斑蝥酸钠维生素B6注射液可以抑制肿瘤细胞增长，且与化疗药物可能有协同抗癌作用。研究发现，观察组患者的白细胞减少、血红蛋白减少均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，证实斑蝥酸钠维生素B6注射液具有抗癌而不产生骨髓抑制的特点，可促进骨髓造血干细胞向粒-单核细胞分化而使白细胞增加。同时维生素B6具有止吐作用，可减轻化疗药物引起的消化道反应。本研究中观察组恶心、呕吐、腹泻及肝功能异常的发生率均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。癌性疼痛是肿瘤晚期患者最常见的症状之一，斑蝥酸钠维生素B6止痛作用机制不明确，但有报道该药具有止痛作用[15]。本研究中观察组癌痛缓解率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，证实了斑蝥酸钠维生素B6具有缓解癌痛的作用。在生活质量改善方面，观察组改善有效率为71.88%，明显高于对照组的43.75%，差异具有统计学意义(P<0.05)，充分说明斑蝥酸钠维生素B6 可以改善化疗后患者的生活质量。

综上所述，斑蝥酸钠维生素B6联合SOX方案治疗晚期胃癌，可以提高晚期胃癌患者治疗的近期疗效，减轻化疗药物所致的不良反应，缓解肿瘤引起的疼痛，显著改善患者生活质量，从而提高了肿瘤患者化疗的依从性，增加化疗人群，值得临床推广应用。

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(收稿日期：2015-11-20)

【中图分类号】R 735.2

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)10-1554-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.035