刘宏雨　李献军　李晓玲

050011　河北省石家庄市第一医院神经内科肌电图室



·论著·

丁苯酞对慢性脑供血不足患者事件相关电位的研究

刘宏雨李献军李晓玲

050011河北省石家庄市第一医院神经内科肌电图室

【摘要】目的探讨丁苯酞对慢性脑供血不足(CCCI)患者的临床疗效。方法选取80例慢性脑供血不足患者,随机分为观察组和对照组,每组40例。对照组采用口服复方丹参片治疗, 观察组采用口服丁苯酞软胶囊治疗。分别对2组患者在治疗前及治疗后8周、16周进行事件相关电位(P300)测定，对检测结果进行比较分析。结果观察组和对照组在治疗后(P300)潜伏期、波幅都有改变，但观察组治疗前后的(P300)各组数据较对照组更有显著差异，尤其以治疗后16周潜伏期明显缩短，波幅显著增高与治疗前比较有显著差异，有统计学意义(P<0.05)。结论丁苯酞能改善慢性脑供血不足患者的认知功能。

【关键词】丁苯酞软胶囊；慢性脑供血不足；事件相关电位(P300)

慢性脑供血不足(chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI)是指大脑整体水平的血液供应减少的状态，是临床常见的缺血性脑血管病。近年来随着人们对CCCI的进一步认识，多项研究表明,长期处于CCCI状态是血管性进行性皮下脑病、脑卒中、血管性痴呆、阿尔茨海默病等的发生发展过程中的一个重要病理改变环节[1]。认知功能障碍是CCCI常见的合并症。而事件相关电位中的听觉认知电位(P300)，是反映认知功能的一项较客观的指标。本研究通过观察丁苯酞对CCCI患者治疗前后事件相关电位(P300)的变化，探讨其临床效果及作用机制。报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取我院神经内科2008年10月至2012年10月收治的经临床确诊的CCCI患者80例，随机分成观察组和对照组。每组40例。观察组中，男29例，女11例；年龄63～89岁，平均年龄(76±10)岁。对照组中，男25例，女15例；年龄64～90岁，平均(77±11)岁。2组患者的一般资料有可比性。

1.2临床CCCI诊断标准(1)存在慢性脑功能障碍症状：耳鸣、麻木、记忆力减退等，有头昏、头沉、头痛等自觉症状。(2)没有脑损伤的局灶定位体征。(3)有支持脑动脉硬化的依据：伴有高血压、眼底动脉硬化等，或可闻及脑动脉灌注的血管杂音。(4)CT/MRI无血管性器质性脑改变。(5)排除其他疾病造成的上述自觉症状。(6)数字减影血管造影(DSA)或TCD提示脑灌流动脉有狭窄或闭塞。(7)脑循环确认脑血流低下。(8)年龄>45岁。(1～5项为必备条件)[2]。

1.3排除标准根据本研究要求需排除：CCCI患者同时伴有严重神经功能缺损的患者；颈动脉狭窄≥70%；有耳性眩晕、前庭神经元炎、颈椎病者；伴有吞咽困难者及严重胃肠道疾病的患者，可能影响药物吸收者；有精神疾患者；不能识别和分辨声音者(如严重耳聋)；不能对听到的声音做出反应者等。

1.4用药方法治疗组以口服丁苯酞软胶囊(商品名恩必普，石药集团恩必普药业有限公司生产)治疗为主,200 mg/次，3次/d，8周为1个疗程，连续治疗5疗程；对照组口服复方丹参片治疗,4片/次，3次/d，8周为1个疗程，连续治疗5疗程。2组分别于治疗前及治疗后8周、16周进行事件相关电位(P300)检查。

1.5事件相关电位(P300)检测应用丹迪公司的Dantec 4通道肌电图/诱发电位仪，采用OB 刺激序列(oddball paradigm)进行检测。电极安置按脑电图国际10～20系统电极安放法，记录电极放置于Cz，参考电极为双耳，FPz或手腕接地，测试前检测皮肤阻抗应小于5 kΩ。同时告知患者全身放松、舒适平卧于检查床上，微闭双眼(尽量避免眨眼)，注意力集中，先通过耳机让患者能准确识别2种刺激声音，然后给予检测。检测时非靶刺激为1 kHz的低频率纯音，触发率占80%；靶刺激为2 kHz高频率纯音，触发率占20%，滤波带宽下限0.01～1 Hz，上限30～100 Hz。分析时间1 000～2 000 ms；视波形引出情况重复2～3次,记录平均后的P300波形的潜伏期、波幅作为分析指标。观测2组治疗前、治疗后8周、16周的P300检测结果。

1.6事件相关电位(P300)正常值 我院肌电图室的事件相关电位(P300)正常值为：40～49岁(366±30)ms；50～59岁(361±29)ms；60～69岁(384±33)ms；70～79岁(394±41)ms。

2结果

2.12组治疗前后潜伏期比较对照组治疗前、治疗后8、16周(P300)潜伏期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后8、16周(P300)潜伏期明显低于治疗前、对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1，图1。

2.22组治疗前后波幅比较对照组治疗前、治疗后8、16周(P300)波幅比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后8、16周波幅高于治疗前、对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、图2。

图1　2组治疗8周、16周P300潜伏期比较

图2　2组治疗8周、16周P300波幅比较

项目对照组治疗前治疗后(8周)治疗后(16周)观察组治疗前治疗后(8周)治疗后(16周)波潜伏期(ms)468±25431±20426±20471±23413±21*#398±19*#波幅值(μV)5.5±2.46.3±2.06.4±3.25.7±2.36.6±2.3*#7.2±4.2*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

3讨论

CCCI是指大脑整体水平的血液供应呈减少的状态(100 g脑组织每分钟血流量低于40～60 ml)[3]。随着近年来对CCCI研究的深入，CCCI的认知障碍逐渐引起关注。研究表明， CCCI导致认知功能损害的病理基础是长期慢性脑供血不足导致脑细胞的葡萄糖利用减少、能量代谢障碍以及神经递质改变、胆碱能受体缺失和脑白质受损、神经元缺陷等[4]。人体大脑神经元对缺血非常敏感，脑组织不同部位的神经元对缺血易感性以海马、小脑、纹状体和新皮质依次排列[5]，而海马在人体记忆、学习和情感生活中起着非常重要的作用[6]；罗斌等[7]在研究中发现慢性缺血、缺氧可引起大鼠认知功能损害，而海马神经元的突触可塑性的改变是认知功能损害的机制。多项研究表明，老年痴呆症的发生与血管源性危险因素密切相关[8]。

事件相关电位(P300)与受试者的认知过程密切相关。P300是在主成分靶刺激后位于300 ms处的正向波幅，属于近场电位，是大脑对信号加工后的特有电位；P300检测具有不受生理特性和刺激部位的影响；与人的判断、思维、注意力、记忆力、推理等高级神经活动功能有关。是反映认知功能的相对客观、敏感性的指标[9]。事件相关电位(P300)潜伏期的长短与大脑对外界刺激信息进行分类、编码、识别的速度有关；而事件相关电位(P300)波幅则与大脑信息加工时有效资源的动员强度有关[10]；可见不同程度的认知功能障碍患者的P300有明显差别。我们对CCCI患者在NBP治疗过程中的不同时期检测事件相关电位(P300)，结果表明患者在治疗后16周P300潜伏期缩短、波幅升高最明显，和治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示丁苯酞治疗CCCI患者效果明显。研究表明恩必普可改善脑供血及脑能量代谢、并且能保护缺血性脑损伤后中枢胆碱能神经的功能，同时具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集、增加神经元抗氧化及抗凋亡能力等多方面作用。因此，提出恩必普有改善认知状态及神经功能缺损的作用[11]。凌加平等[12]的研究证明丁苯酞能使颈内动脉系统、椎基底动脉系统的血流速度增加，表明丁苯酞在治疗CCCI方面能有效改善脑缺血缺氧状态及注意力、学习、记忆等认知功能。

随着我国人口的老龄化加制，各类痴呆患者增多，尤其是阿尔茨海默病(AD)的发生率呈增加趋势。研究表明，长期的慢性脑供血不足会使大脑发生皮质萎缩，海马区的神经元发生变性，额叶、海马区的M型胆碱受体结合率下降，脑的胶质细胞增生而脑白质发生疏松等病理改变，最终结局就是老年痴呆症[13]。由于目前国内外对AD的治疗尚未有理想的药物，患者一旦确诊为AD,将给家庭和社会带来极大的负担，并且严重影响患者的生活质量和家庭生活。因此，如何预防AD的关键就是早期发现CCCI患者，早期干预、改善CCCI患者的症状，并延缓其病情的发展。国内臧福才等[14,15]分别对轻度认知功能障碍患者采用丁苯酞治疗，并通过简易精神状况检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MoCA)和事件相关电位(P300)检测对其疗效分析。我们的研究是通过应用恩必普对CCCI患者40例进行临床治疗观察，发现事件相关电位(P300)在治疗前后，尤其是治疗后16周时潜伏期明显缩短，波幅增高，与治疗前差异有统计学意义(P<0.05)；从表1得出，观察组和对照组治疗前均有不同程度的认识功能受损，图1观察组治疗后8周、16周时事件相关电位(P300)潜伏期均较对照组明显缩短；图2观察组治疗后8周、16周时事件相关电位(P300)波幅均较对照组明显增高；而对照组在治疗后8周时事件相关电位(P300)较治疗前潜伏期缩短、波幅增高，但16周时的事件相关电位(P300)的潜伏期、波幅和治疗8周时比较差异无统计学意义(P>0.05)；由此得出观察组与对照组治疗后比较(P300)波形的潜伏期、波幅都有所改变，但是观察组治疗效果更明显，因此早期干预可以改善CCCI患者的认知功能，尤其是NBP对慢性脑供血不足病人的认知功能有明显改善作用。本研究仅就80例CCCI患者做了NBP治疗的对照研究，观察最长期限为16周，且观察指标单一，今后我们将从扩大样本量，增加观测指标着手，进行前瞻性和双盲性对照研究，从而更深入的观察NBP对CCCI的疗效。

参考文献

1李海雁.慢性脑供血不足致认知功能障碍的机理和预防. 中国实用医药,2015，2：117-118.

2近藤．无症状性脑血管病对应颈动脉病变治疗．日内会杂志，2000，86：781.

3宋军，马晓昌．跨世纪脑科学：老年性痴呆致病机理与防治-香山科学会议第91次学术讨论会纪要．中华老年医学杂志，1998，17：133-135．

4张伟,高坤,李玺琳. 老年慢性脑供血不足认知障碍的研究.神经疾病与精神卫生杂志，2011,11:158-160.

5王维治主编．神经病学．第1版.北京：人民卫生出版社，2006.739.

6张葆樽，安得仲主编．神经系疾病定位诊断．第2版．北京：人民卫生出版社，2002.270-272.

7罗斌,任永生,陈家强,等.慢性间歇性缺氧对幼年大鼠认知功能的影响及研究机制.中华临床医师杂志，2013，7：4358-4361.

8Isojima D，Togo T， Kosaka K，et al．Vascular complications in dementia with Lewy bodies： a postmortem study．Neuropathology，2006，26：293.

9Sekhon LHS, Morgan MK,Spence I, et al.N orm al perfusion pressure break th rough: the role of cap illaries1 J Neu rosurg,1997,86:5190- 5241.

10Suzuki M．Hoshiyama M．Diference in (P300) response between hemi．field visual stimulation．Neurol Sci，2011，32：603-608．

11方烨，李太勇，李曙平，等. 恩必普治疗超高龄患者老年痴呆症的研究现代中西医结合杂志，2013，22:612-613.

12凌加平，钱迅，周健，等. 丁苯酞联合尼莫地平治疗慢性脑供血不足的疗效观察. 中国实用神经疾病杂志，2013，16:86-87.

13孙强．慢性脑供血不足的基础及临床研究．中风与神经疾病杂志，2009，26：756-760．

14臧福才，唐伟. 丁苯酞治疗老年轻度认知功能障碍患者的临床疗效及脑电功能评价.中国医药指南，2013,11:261-262.

15王传刘，林海燕，万金星.丁苯酞治疗2型糖尿病轻度认知功能障碍疗效观察.医学研究杂志，2015,44：75-76.

(收稿日期：2015-11-04)

【中图分类号】R 743.31

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)10-1518-03

通讯作者：李晓玲,050011河北省石家庄市第一医院神经内科肌电图室；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.022

项目来源：河北省科学技术研究与发展项目(编号：072761285)

E-mail：lxl660818@163.com