何　方， 曹大伟， 刘超锋， 侯明霞， 李　阳， 孟　辉， 张新日

(山西医科大学第一临床医学院呼吸科，太原　030001； *通讯作者，E-mail: ykdzxr61@163.com)



呼吸内科肺部真菌感染危险因素分析

何方， 曹大伟， 刘超锋， 侯明霞， 李阳， 孟辉， 张新日*

(山西医科大学第一临床医学院呼吸科，太原030001；*通讯作者，E-mail: ykdzxr61@163.com)

摘要：目的分析肺部真菌感染(PFI)的危险因素，为PFI临床防治提供依据。方法采用单因素分析、多因素Logistic回归分析方法对86例PFI患者及89例非PFI患者的临床资料进行回顾性分析。结果PFI组与非PFI组患者的平均年龄、性别分布无明显差异(P>0.05)。两组患者的平均住院时间、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、留置尿管、中心静脉置管、机械通气、糖皮质激素使用时间>2周、近期使用广谱抗生素>2周和低蛋白血症比较均有统计学差异(P<0.05)。Logistic多因素回归分析显示：留置尿管(P=0.044，OR=3.142)、使用糖皮质激素>2周(P=0.012，OR=3.369)、使用广谱抗生素>2周(P=0.005，OR=3.138)和低蛋白血症(P=0.018，OR=2.389)是发生肺部真菌感染的危险因素。结论长期使用糖皮质激素、广谱抗生素、留置尿管和低蛋白血症是引起肺部真菌感染的独立危险因素。

关键词：肺部真菌感染；危险因素；预防

肺部真菌感染(pulmonary fungal infection,PFI)是由真菌感染引起的肺部病变，但不包括其寄生和过敏两种形式。近年来，随着抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，以及各种侵袭性操作的不断开展，PFI发病率不断增加[1]，由于其病情凶险、误诊率高及病死率高等特点而受到广大临床医师的重视。肺部真菌感染对患者影响巨大，诊断不及时可危及患者生命[2]。临床早期诊断PFI的重点在于提高临床医生对危险因素的警觉和认知度。本文采用单因素分析和多因素Logistic回归分析方法对符合条件的病例资料进行分析，探讨导致PFI发生的各种危险因素。

1资料和方法

1.1临床资料

选取2011-01～2015-06山西医科大学第一临床医学院呼吸科住院患者共计175例，分为两组。真菌感染组86例，其中，男59例，女27例，平均年龄为(66.19±14.17)岁。原发基础病为呼吸系统疾病者有60例，风湿免疫疾病7例，高血压4例，糖尿病3例，血液系统疾病3例，脑血管疾病2例，肾移植1例，慢性浅表性胃炎1例，无基础疾病者5例。选取同期住院的不符合PFI诊断的89例患者作为非真菌感染组，其中，男51例，女38例，平均年龄(69.38±14.27)岁。原发基础病为呼吸系统疾病者有69例，血液系统疾病4例，风湿免疫疾病2例，消化系统疾病2例，糖尿病2例，脑梗死1例，尿毒症1例，无基础疾病者8例。两组患者的年龄、性别分布比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

采用回顾性病例对照研究方法对两组患者的临床资料进行分析，纳入的相关危险因素包括：年龄、性别、吸烟史、住院天数、是否合并基础疾病(COPD、糖尿病、高血压、脑血管疾病)、是否进行侵袭性操作(留置胃管、尿管、中心静脉置管、机械通气、气管插管)、有无长期使用免疫抑制剂、广谱抗生素(静脉应用广谱抗生素>2周)及糖皮质激素(口服或静脉应用相当于强的松0.5 mg/(kg·d)以上剂量的糖皮质激素超过2周)、是否存在低蛋白血症和粒细胞减少共计18项。

1.3诊断标准

以2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》为依据确定诊断级别[3]。确诊：至少一项宿主因素、肺部真菌感染的临床特征、以及肺组织病理学依据；临床诊断：至少一项宿主因素、肺部真菌感染的临床特征、以及一项微生物学检查依据。以上微生物学检查依据包括：①合格痰标本连续培养≥2次提示为同一菌株，且直接镜检发现菌丝。②1次支气管肺泡灌洗液或血液标本真菌培养阳性。③1，3-β-D葡聚糖抗原试验(G试验)或半乳甘露聚糖试验(GM试验)连续2次阳性。

1.4统计方法

2结果

2.1真菌感染情况

86例肺部真菌感染患者中确诊7例，临床诊断79例。确诊患者中以肺穿刺活检确诊有4例(4.7%)，经纤维支气管镜肺活检确诊有3例(3.5%)。临床诊断患者中依靠痰培养检出真菌者有69例(80.2%)，G试验阳性者5例(5.8%)，GM试验阳性3例(3.5%)，血培养和支气管肺泡灌洗液培养阳性各1例(1.2%)。

真菌感染组患者中检出假丝酵母菌57例(66.3%)，曲霉菌15例(17.4%)，毛霉菌1例(1.5%)，其余13例未确定菌种。在假丝酵母菌属中白色念珠菌有49例(86%),热带念珠菌3例(5.3%)，克柔念珠菌3例(5.3%)，光滑念珠菌2例(3.5%)。

2.2临床表现

真菌感染组临床表现无特异性，主要表现为咳嗽咳痰71例(82.6%)、发热45例(52.33%)、呼吸困难50例(58.1%)、咯血12例(14.0%)，胸痛和干咳少见，各占4例(4.7%),肺部啰音65例(75.6%)。非真菌感染组中咳嗽咳痰70例(78.7%)、发热39例(43.8%)、呼吸困难68例(70.3%)，咯血10例(11.2%),胸痛3例(3.4%)，干咳1例(1.1%)、肺部啰音65例(73.0%)。两组临床症状比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3单因素分析

结果显示，真菌感染组和非真菌感染组住院天数>7 d者、有吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、留置尿管、中心静脉置管、存在低蛋白血症、机械通气、糖皮质激素和广谱抗生素使用时间>2周差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者的高血压、糖尿病、脑血管疾病、粒细胞减少的发生率以及留置胃管、气管插管和免疫抑制剂使用率比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.4多因素Logistic回归分析

采用Logistic回归分析对上述单因素分析结果中P<0.05者进行变量筛选。结果显示：留置尿管、低蛋白血症、长期使用糖皮质激素和广谱抗生素是肺部真菌感染发生的独立危险因素(见表2)。

3讨论

肺部真菌感染(PFI)是深部真菌感染性疾病中最多见的一类，也是院内真菌感染最常见的类型[4]。PFI具有病情进展迅速，死亡率高，预后差等特点，其早期诊断是临床上一个大难题，不能单凭实验室结果，还需结合宿主因素和临床特征进行综合判断[5]。宿主因素是指导致PFI发生的危险因素，包括自身存在的基础疾病、营养不良、粒细胞缺乏以及体内导管置入和接受过免疫抑制治疗等，熟知这些危险因素有助于早期诊断PFI[6]。然而，肺部真菌感染的危险因素复杂且相互影响[7-9]，随着研究地区及研究方法的不同，其结论尚可存在差异。国外研究报道了PFI好发于有血液病、恶性肿瘤、艾滋病或实体器官移植等存在严重免疫抑制的患者[10]。而在国内，由于艾滋病、器官移植等相关循证医学资料有限，PFI多发生于免疫功能正常或轻度受损的患者[11]。

表1真菌感染组与非感染组间的临床特征的比较

Table 1Comparison of clinical features between patients with fungal infection and no fungal infection

危险因素 PFI组(n=86)非PFI组(n=89) t/χ2P年龄(x±s,岁)66.19±14.1769.38±14.27-1.4860.139男性[例(%)]59(68.6)51(57.3)2.3780.123住院天数>7d[例(%)]78(90.7)71(79.8)3.9480.047吸烟史[例(%)]54(62.8)41(46.1)4.880.027慢性阻塞性肺疾病[例(%)]38(44.2)24(27.0)5.5830.018高血压[例(%)]24(27.9)24(27.0)0.0190.889糖尿病[例(%)]15(17.4)10(11.2)1.3570.244脑血管疾病[例(%)]22(25.6)20(22.5)0.2320.630留置胃管[例(%)]15(17.4)9(10.1)1.9430.163留置尿管[例(%)]27(31.4)10(11.2)9.9110.002中心静脉置管[例(%)]16(18.6)6(6.7)5.1870.023机械通气[例(%)]19(22.1)9(10.1)4.4710.034气管插管[例(%)]11(12.8)6(6.7)1.7690.184长期使用免疫抑制剂[例(%)]6(7.0)2(2.2)2.0250.155使用糖皮质激素>2周[例(%)]26(30.2)9(10.1)10.1750.001使用广谱抗生素>2周[例(%)]39(45.3)16(18.0)14.395<0.001低蛋白血症[例(%)]60(69.8)46(51.7)5.9030.015粒细胞减少[例(%)]7(8.1)2(2.2)2.7290.099

表2肺部真菌感染高危因素Logistic回归分析

Table 2Logistic regression analysis of related risk factors for pulmonary fungal infection

变量BSEWaldχ2POROR95%CI留置尿管1.1450.5694.0480.0443.1421.030-9.582长期使用糖皮质激素>2周1.2150.4866.2430.0123.3691.299-8.735近期使用广谱抗生素>2周1.1440.4107.7840.0053.1381.405-7.008低蛋白血症0.8710.3675.6320.0182.3891.164-4.903

本研究经Logistic多因素回归分析提示，最后归纳出导致肺部真菌感染发生的独立危险因素包括：留置尿管、低蛋白血症、使用糖皮质激素和广谱抗生素>2周。国外一项研究显示了使用激素在肺部真菌感染发生中的重要性[12]。本研究纳入的病例中激素的使用率达30%，结果提示使用激素大于2周者发生PFI的风险是对照组的3.369倍。糖皮质激素不仅适用于支气管哮喘及特发性肺间质纤维化，也可辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期等。激素在减轻呼吸道症状、改善肺功能的同时能抑制白细胞趋化和吞噬能力、降低机体的抵抗力，从而增加感染的发生率[13]。因此，临床使用糖皮质激素时应严格掌握指征和疗程，若长期使用，应高度警惕真菌感染的发生。对于长期吸入治疗的患者，还需注意引起的口咽部霉菌感染的问题。

本研究显示，近期使用广谱抗生素>2周是发生肺部真菌感染的重要危险因素之一，OR值为3.138。有报道表明[14]，广谱抗生素的应用是发生肺部真菌感染最常见的危险因素。长期使用广谱抗生素可引起菌群失调，微生态失衡，为真菌滋生、繁殖创造有利条件[15]。近年来由于种种原因，抗生素的不合理使用或滥用现象在我国普遍存在。据WHO资料[16]显示，抗生素的使用率在我国住院群体中所占比例高达80%，其联合应用所占比例已至58%，这明显超出国际上规定的抗生素使用标准。滥用抗生素给患者带来的不可忽视的并发症如延误病情、细菌耐药、二重感染等均提示我们，合理使用抗生素是当前亟不可待的一项任务，尤其是在治疗感染性疾病时应针对性地用药，把握好剂量和疗程。

留置尿管是临床上普遍使用的有创性操作之一，最常见于老年男性患者。本研究显示PFI组以老年男性患者多见，占62.8%。由于其存在前列腺增生，又因一般情况差而不能耐受手术，使许多患者需要长期留置尿管，而长期留置尿管是导致泌尿系感染的最常见原因。留置尿管会破坏泌尿系的正常生理环境，削弱机体抵抗病原体入侵的能力[17]，可引发尿路真菌感染，也可在原有感染的基础上引发新的感染。真菌在体内若不能及时被防御系统清除，可快速繁殖，并经淋巴管及血液循环扩散引发肺部真菌感染[18]。虽然目前由尿路真菌感染引发肺部真菌感染的相关报道较少，但我们不能忽视任何一种诱发PFI的潜在因素。

此外，各种原因导致的机体蛋白质合成减少、丢失过多或摄入不足等引起血清白蛋白低下在临床上很常见。本研究中86例患者有60例存在低蛋白血症，占病例数的69.8%。低蛋白血症提示机体免疫力低下，容易诱发感染、多器官功能衰竭等并发症[19]。所以，治疗真菌感染除了应用抗真菌药物外，还应积极纠正低白蛋白，给予充足的营养支持治疗，以提高患者免疫力。

总之，临床工作中除了积极治疗原发病以外，合理应用糖皮质激素和广谱抗生素、减少侵袭性操作的次数、加强机体营养是有效预防肺部真菌感染的主要环节。对于反复发热、无特异性影像学表现且积极抗生素治疗效果不佳的患者，若伴有以上危险因素的出现，应高度怀疑PFI的发生，尽早给予抗真菌治疗，以降低患者死亡风险。

参考文献：

[1]曹彬,蔡拍蔷,王辉,等.肺部真菌感染152例病原谱再评价[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(4):279-283.

[2]齐天杰,阎锡新,杨丛丽,等.306例非肿瘤患者侵袭性肺部真菌感染的调查分析[J].中华医院感染学杂志,2012,22(1):205-207.

[3]中华医学会呼吸病学分会感染学组.肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(11):821-834.

[4]陈瑞英,靳建军,欧阳松云,等.非中性粒细胞缺乏患者发生侵袭性曲霉病的危险因素、临床特征及预后分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2008,7(3):169-172.

[5]孙军,魏俊,帅雪芬.侵袭性肺部真菌感染68例临床分析[J].中国综合临床,2011,27(9):940-942.

[6]吴池,黄江.43例老年患者肺部真菌感染临床特点分析[J].中华肺部疾病杂志,2011,4(6):494-495.

[7]刘又宁,佘丹阳,孙铁英,等.中国1998年至2007年临床确诊的非真菌病患者的多中心回顾性调查[J].中华结核和呼吸杂志,2011,34(2):86-90.

[8]闫晓培,宋峰,赵新云,等.非移植患者侵袭性真菌病165例病原谱和易感因素分析[J].中华结核和呼吸杂志,2014,37(7):487-491.

[9]Mayr A,Lass-Florl C. Epidemiology and antifungal resistance in invasive Aspergillosis according to primary disease:review of the literature[J].Eur J Med Res,2011,16(4):153-157.

[10]Sherif R,Segal BH.Pulmonary aspergillosis:clinical presentation,diagnostic tests,management and complications[J].Curr Opin Pulm Med,2010,16(3):242-250.

[11]钱小顺,朱元珏,许文兵,等.127例肺部真菌感染的临床分析[J].中华结核和呼吸杂志,2000,23(7):417-419.

[12]Kousha M,Tadi R,Soubani AO.Pulmonary aspergillosis:a clinical review[J].Eur Respir J,2011,20(121):156-174.

[13]母发光，何海兰，李晶.儿童侵袭性肺部真菌感染危险因素分析[J].中国当代儿科杂志,2014,16(8):779-782.

[14]卢甚强.271例慢性肺部疾病并发真菌感染的临床分析[J].中国医药指南,2013,11(27):97-98.

[15]屈晶晶,胡成平,顾其华.侵袭性肺真菌感染的临床与病原学分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(6):545-549.

[16]胡燕,白继庚,胡先明,等.我国抗生素滥用现状、原因及对策探讨[J].中国社会医学杂志,2013,30(2):128-130.

[17]刘清,李开龙.慢性阻塞性肺疾病患者并发肺部真菌感染的危险因素分析[J].实用医学杂志,2010,26(21):3934-3935.

[18]顾珏,苑学愚.80岁以上老年人肺部真菌感染的临床分析[J].实用老年医学,2010,24(4):308-310.

[19]樊楚明,杨欣悦,孔晖,等.慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭合并肺部真菌感染患者死亡的影响因素研究[J].中国全科学,2015,18(7):779-782.

Analysis of risk factors for pulmonary fungal infections in respiratory department

HE Fang，CAO Dawei，LIU Chaofeng，HOU Mingxia，LI Yang，MENG Hui，ZHANG Xinri*

(DepartmentofRespiration,FirstClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001，China;*Correspondingauthor，E-mail:ykdzxr61@163.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the risk factors of pulmonary fungal infection(PFI) and provide evidences for its clinical effective prevention and treatment.MethodsA retrospective case-control study was conducted in 86 cases of PFI and 89 cases of non-PFI. Single factor analysis method was used to select the risk factors,and multivariate Logistic regression analysis method was used to screen the independent risk factors of pulmonary fungal infections.ResultsThere was no significant difference in average age and sex between PFI group and non-PFI group. The length of hospital stay, smoking history，chronic obstructive pulmonary disease，indwelling catheter, central venous catheterization and mechanical ventilation，long duration of corticosteroid use>2 weeks，long use of broad-spectrum antibiotics>2 weeks，hypoproteinemia were related to the presence of PFI(P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that indwelling catheter(P=0.044，OR=3.142)，long duration of corticosteroid use>2 weeks(P=0.012，OR=3.369)，long use of broad-spectrum antibiotics>2 weeks(P=0.005，OR=3.138) and hypoproteinemia(P=0.018，OR=2.389) were the major risk factors for the occurrence of pulmonary fungal infection.ConclusionThe long-term use of corticosteroid and broad-spectrum antibiotics, indwelling catheter and hypoproteinemia may be the independent risk factors of pulmonary fungal infection.

Key words:pulmonary fungal infection；risk factors；prevention

[收稿日期：2015-11-10]

作者简介：何方，女，1990-05生，在读硕士，E-mail：18835120533@163.com.

中图分类号：R563

文献标志码：A

文章编号：1007-6611(2016)02-0142-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.009

基金项目：山西省科技成果推广计划资助项目(20140710)