龚 青，王 茜，陈浩宇，郑唯强，陈 洁

1. 第二军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433； 2. 徐汇区中心医院老年病科； 3. 第二军医大学附属长海医院病理科

结直肠癌组织中PTEN、PI3K的表达与其病理特点及预后的相关性研究

龚 青1,2，王 茜1，陈浩宇1，郑唯强3，陈 洁1

1. 第二军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433； 2. 徐汇区中心医院老年病科； 3. 第二军医大学附属长海医院病理科

目的 研究结直肠癌组织中PTEN/PI3K/Akt信号通路上PTEN、PI3K的表达与结直肠癌病理特点及预后的关系，探讨PTEN、PI3K在结直肠癌发生、发展及预后中的作用。方法 选取2013年1月-2014年12月第二军医大学附属长海医院术后病理证实的结直肠癌石蜡标本且临床资料齐全者67例作为研究组。另选择30例距肿瘤边缘5 cm以外的正常结肠黏膜组织作为对照组。应用免疫组织化学染色方法检测结直肠癌及癌旁组织中PTEN、PI3K和CD34的表达水平，并对其在结直肠癌组织中的表达与年龄、临床分期、肿瘤直径、病理类型及淋巴结转移等病理特点的关系进行分析。结果 结直肠癌组织中PTEN、PI3K蛋白的阳性表达率分别为50.7%、67.2%，癌旁正常组织中的阳性表达率为93.3%、13.3%，两组比较,差异均有统计学意义(χ2=16.30、24.01，P<0.05)。结直肠癌组织中的MVD值明显高于癌旁组织,差异有统计学意义(t=7.52，P<0.05)。结直肠癌组织中PTEN蛋白表达与肿瘤直径、浸润深度、Dukes分期、淋巴结转移具有相关性(P<0.05)，而与性别、年龄、肿瘤部位、分化程度无明显相关(P>0.05)；PI3K蛋白表达与Dukes分期和淋巴结转移具有相关性(P<0.05)，而与性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、浸润深度、肿瘤直径无相关性(P>0.05)。结直肠癌组织PTEN与PI3K的表达呈显著负相关(r=-0.617，P<0.05)，PTEN与MVD值呈显著负相关(r=-0.594，P<0.05)，而PI3K与MVD值呈显著正相关(r=0.425，P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析法显示结肠癌患者的中位TTP为18.2个月(95%CI：15.9～20.4)，其中PTEN阳性者中位TTP为19.7个月(95%CI：15.5～23.8)，PTEN阴性者中位TTP为16.5个月(95%CI：12.0～20.9)，PTEN阳性者的中位TTP显著高于阴性者，差异有统计学意义(χ2=3.57，P<0.05)。PI3K阳性者中位TTP为16.8个月(95%CI：13.0～20.0)，PI3K阴性者中位TTP为18.2个月(95%CI：16.8～21.1)，PI3K阴性者与阳性者的中位TTP比较，差异无统计学意义(χ2=1.37，P>0.05)。 结论 结直肠癌组织中PTEN呈低表达或缺失，而PI3K的阳性表达水平明显高于癌旁组织，PTEN、PI3K参与了结直肠癌的发生、发展。检测PTEN、PI3K的表达对于判断结直肠癌的恶性程度具有重要参考价值。

结直肠癌；PTEN；PI3K；信号通路；病理特点；预后

随着肿瘤发病机制研究的深入，尤其是在基因分子水平的进一步认识，越来越多研究着眼于与肿瘤细胞增殖分化等有关的信号传导通路及其相关产物对肿瘤的影响，其中PTEN/PI3K/Akt信号传导通路作为细胞增殖和凋亡最为密切的通路之一而备受关注。同时，以该通路为靶点治疗肿瘤的小分子特异性抑制剂也逐渐成为该领域研究的热点。目前，PTEN/P13K/Akt传导通路相关基因的表达已被证实与肺癌、乳腺癌、肾癌等恶性肿瘤的发病及预后密切相关[1]，但对于结直肠癌的相关研究仍相对较少。因此，通过对该通路相关基因在癌组织中的表达及相互作用，将助于我们进一步揭示结直肠癌的发生、发展的机制，为其个体化治疗及与预后预测发挥重要作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年12月长海医院术后病理证实的结直肠癌石蜡标本，且临床资料齐全者67例。所有患者均经手术及组织病理学确诊，术前均未接受任何放射治疗或化学治疗。男38例，女29例；年龄41～78岁，平均年龄(56.2±5.2)岁；Dukes分期：A期16例，B期21例，C期19例，D期11例；手术方式：右半结肠切除术24例，左半结肠切除术20例，乙状结肠切除术16例，横结肠切除术7例；肿瘤部位：结肠癌36例，直肠癌31例；肿瘤直径：<2 cm 40例，≥2 cm 27例；分化程度：高分化23例，中分化19例，低分化25例；转移状况：有淋巴结转移36例，无淋巴结转移31例。另外，选择30例距肿瘤边缘5 cm以外的正常结肠黏膜组织作为对照组。术后立即取材，采用10%中性甲醛固定，石蜡包埋，制作成厚度为3 μm的连续组织切片4张，1张行常规HE染色用于病理形态观察，其余行免疫组化染色。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合结直肠癌的诊断标准[2]，并经手术及组织病理学确诊；(2)术前均未进行任何放射治疗、化学治疗及其他抗肿瘤治疗；(3)术后石蜡标本保存完好，待测组织充足；(4)患者或家属签署知情同意书。排除标准：(1)临床、病理资料不齐全者；(2)妊娠期、哺乳期妇女；(3)术前已经接受放疗、化疗或其他免疫治疗者；(4)在外院接受结直肠癌手术切除术者；(5)免疫性疾病，严重心、肝肾功能障碍及其他内外科疾病患者。

1.3 方法

1.3.1 免疫组化法步骤(SP法)：(1)载玻片的清洗：实验前置入10%硝酸溶液浸泡12 h后，流水清洗10遍以上，烘干后置于无水酒精内浸泡2 h，室温下晾干备用。(2)防脱片处理：按照1∶50的比例用丙酮稀释APES(3-氨丙基三乙氧硅烷)配成工作液，将载玻片置于其中，20 s后取出，再置于纯丙酮中洗去未结合的APES，2～3次，通风厨中晾干备用。(3)标本处理：将石蜡块连续切成4张3 μm切片，放入70 ℃烘片机中烘烤1 h；(4)常规切片脱蜡水化：将烘干后的石蜡切片置于二甲苯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各脱蜡10 min，再置于无水乙醇Ⅰ、Ⅱ各脱蜡3 min，浸入梯度酒精(95%、85%、75%、65%)各3 min，置于流水冲洗5 min。(5)将切片置于PBS中，再放震荡仪中震荡3次，每次2 min。(6)抗原热修复：将切片放在耐高温的切片架子上，加入适量0.01 mol/L枸橼酸盐缓冲液，移至微波炉加热至沸腾，然后冷却至室温，如此反复操作1～2次。(7)取出切片，用PBS冲洗3次，每次2 min。(8)吸干组织外的水分，每张切片加入50 μl试剂A，室温孵育15 min，灭活内源性过氧化物酶。PBS冲洗3次，每次2 min。(9)每张切片加入试剂B封闭，室温孵育20 min。(10)每张切片滴加一滴特异性一抗(PTEN、PI3K)，4 ℃过夜。次日早晨，PBS冲洗3次，每次2 min。(11)每张切片加入1滴试剂C，37 ℃恒温箱中孵育30 min。PBS冲洗3次，每次2 min。(12)每张切片滴入50 μl试剂D，37 ℃温箱中孵育30 min。孵育完成后，PBS震荡洗涤4次，每次5 min。(13)DAB显色：在石蜡切片上滴加DAB显色剂，显微镜下控制反应时间，PTEN、PI3K各显色3～5 min，显色结束后，流水冲洗10 min。(14)复染：将切片浸泡在苏木素溶液中35 min，进行碱性核染色。酸酒精分色，自来水反蓝15 min。(15)常规脱水、透明及封固：酒精70%→80%→95%→无水乙醇Ⅲ-Ⅳ→二甲苯Ⅱ-Ⅰ各脱水10 min，透明、甩干。(16)中性树胶封片，显微镜观片，照相。

三种抗体均采用试剂盒已知阳性组织作为阳性对照，以PBS 0.01 mol/L(pH 7.2～7.4)代替一抗体作为阴性对照，在相同条件下进行染色。至少由2位富有经验的病理医师对切片进行独立观察。

1.4 免疫组化染色结果判定

1.4.1 PTEN、PI3K的判定标准：参考许良中等[3]的半定量分级计分方法，判断标准如表1所示。

1.4.2 CD34的判定标准：血管内皮细胞单位面积肿瘤内微血管密度(microvessel density,MVD)计数值以CD34抗原标记，由此评价肿瘤血管生成的活跃程度，CD34存在于血管内皮细胞胞膜，呈棕黄色，胞浆可见棕黄色颗粒。

表1 免疫组化染色的积分标准

1.4.3 MVD计数方法：按照文献[4]的方法，首先在低倍镜(100×)下定位5个视野密度最高的肿瘤中血管，然后在高倍镜(400×)下统计5个视野的MVD值，取其平均值作为最终MVD值。若呈棕色的内皮细胞或细胞簇，且与肿瘤组织的背景有明显差异则均视为一个血管计数；若血管腔超过8个红细胞直径，且有较厚肌层的血管及硬化区域的血管，均不纳入统计。

2 结果

2.1 结直肠癌组织与癌旁正常组织PTEN、PI3K蛋白表达水平比较 在结直肠癌组织中，PTEN多呈弱阳性或不表达状态。结直肠癌组织中PTEN、PI3K蛋白的阳性表达率分别为50.7%、67.2%，癌旁组织中的阳性表达率分别为93.3%、13.3%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=16.30、24.01，P<0.05)(见表2～3、图1～4)。

表2 结直肠癌组织与癌旁组织中PTEN蛋白表达水平比较

表3 结直肠癌组织与癌旁组织中PI3K蛋白表达水平比较

图1 PTEN在结直肠癌组织中的表达(SP 400×)；图2 PTEN在癌旁正常组织中的表达(SP 400×)；图3 PI3K在结直肠癌组织中的表达(SP 400×)；图4 PI3K在癌旁正常组织中的表达(SP 400×)；图5 CD34在结直肠癌组织中的表达(SP 400×)；图6 CD34在癌旁正常组织中的表达(SP 400×)

2.2 结直肠癌组织与癌旁组织MVD(CD34标记)表达水平比较 CD34特异表达于血管内皮细胞胞浆内，呈棕黄色细颗粒状，结直肠癌组织分布不均，呈簇状或发芽状，癌灶浸润边缘及肿瘤间质最为密集，而癌旁正常组织分布较少且相对均匀。结直肠癌组织中的MVD值为30.31±8.73，明显高于癌旁组织MVD值(17.41±5.15)，差异有统计学意义(t=7.52，P<0.05，见图5～6)。

表4 PTEN在结直肠癌组织中的表达与病理特点的相关性

2.3 PTEN、PI3K在结直肠癌组织中的表达与病理特点的相关性 结直肠癌组织中PTEN蛋白表达与浸润深度、Dukes分期、肿瘤直径和淋巴结转移具有相关性(P<0.05)，而与年龄、性别、肿瘤部位、分化程度无明显相关(P>0.05)；PI3K蛋白表达与Dukes分期和淋巴结转移具有相关性(P<0.05)，而与年龄、性别、肿瘤部位、分化程度、浸润深度、肿瘤直径无相关性(P>0.05，见表4～5)。

表5 PI3K在结直肠癌组织中的表达与病理特点的相关性

2.4 结直肠癌组织中PTEN、PI3K表达的相关性分析 Spearman秩相关分析发现，结直肠癌组织中PTEN和PI3K的表达具有显著负相关性(r=-0.617，P<0.05，见表6)。

表6 结直肠癌组织中PTEN和PI3K的相关性分析

2.5 结直肠癌组织中PTEN、PI3K蛋白表达与MVD值的相关性 经Spearman秩相关分析，结直肠癌组织中PTEN与MVD值呈显著负相关，而PI3K与MVD值呈显著正相关(r=-0.594、0.425，P<0.05)。

2.6 PTEN、PI3K的表达与TTP的相关性 以手术时间至复发时间作为TTP。通过Kaplan-Meier法对结直肠癌患者进行生存分析。67例结直肠癌患者的中位TTP为18.2个月(95%CI: 15.9～20.4)，其中PTEN阳性者中位TTP为19.7个月(95%CI: 15.5～23.8)，PTEN阴性者中位TTP为16.8个月(95%CI: 12.0～20.9)。经Log-rank检验，PTEN阳性者的中位TTP显著高于阴性者，差异有统计学意义(χ2=3.57，P<0.05，见图7)。

图7 结直肠癌患者PTEN蛋白表达水平与TTP的关系

PI3K阳性者中位TTP为16.5个月(95%CI: 13.0～20.0)，PI3K阴性者中位TTP为18.2个月(95%CI: 16.8～21.1)。经Log-rank检验，PI3K阴性者与阳性者的中位TTP比较，差异无统计学意义(χ2=1.37，P>0.05，见图8)。

图8 结直肠癌患者PI3K蛋白表达水平与TTP的关系

3 讨论

3.1 结直肠癌患者PTEN、PI3K蛋白表达水平 PTEN蛋白为多功能蛋白质，同时具有脂质磷酸酶与蛋白磷酸酶活性。一方面，PTEN可脱磷酸化PIP3，形成的PIP2缺乏信号传导功能，进而阻断PI3K信号通路拮抗Akt的活性，抑制细胞增殖同时促进细胞凋亡。PTEN在其中正是扮演“分子开关”的角色。另一方面，PTEN通过蛋白磷酸酶活性磷酸化Shc(Src homology2 domain containing)和局灶黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK)，并调节黏着途径(FAK途径)、丝裂原活化蛋白激酶途径(MAPK途径)，从而抑制细胞的侵袭与转移[4]。动物实验[6]发现，条件性敲除PTEN进而诱发肿瘤的发生，且PTEN缺失在散发性结直肠癌中具有重要作用。另有研究[7]表明，PTEN基因在调节细胞的极性、细胞与细胞连接、旁渗透、迁移和致瘤中具有重要作用。

PI3K作为一种磷脂酰肌醇激酶, 是新近发现的磷脂激酶家族中的一个重要成员。PI3K的过度活化造成Akt的过度激活，从而破坏PTEN/PI3K/Akt信号通路，使细胞过度增殖，影响其下游靶蛋白参与调节细胞的增殖、侵袭及转移等多种生命活动，发生癌变[8]。同时，许多研究证实，PI3K在肿瘤生物学发展中具有重要的抗凋亡作用，而凋亡则是化疗发挥作用的主要模式，这也正是恶性肿瘤细胞对化疗药物出现耐药性的重要机制之一[9]。在结直肠癌组织中，PTEN阳性表达主要位于肿瘤细胞胞质包膜内，主要呈棕黄色颗粒，呈均质状，正常结直肠癌组织黏膜以强阳性表达为主，结直肠癌则表现为弱阳性或阴性。PI3K主要定位于结直肠癌细胞胞质包膜中，呈棕黄色、黄色、淡黄色，癌旁组织呈相对低表达或不表达。研究结果显示，结直肠癌组织中PTEN、PI3K蛋白的阳性表达率与癌旁正常组织中的阳性率比较，差异均有统计学意义，说明PTEN、PI3K在结直肠癌的发生中发挥重要作用。而在表达阳性强度方面，PTEN趋向于癌强度越强，着色越浅，而PI3K则反之。Takei等[10]报道称，通过转染PTEN基因可对前列腺癌、卵巢癌等肿瘤的发生及其恶变起到有效抑制作用，且过表达的PTEN有助于改善预后。此外，PI3K的过度活化也可导致结肠癌的发生。

3.2 结直肠癌患者PTEN、PI3K的表达与MVD值的关系 许多肿瘤中PTEN 缺失或突变、PI3K的表达上调所致PI3K持续性激活与肿瘤的侵袭力高度相关，而PTEN、PI3K激活也可能通过刺激肿瘤血管形成而促进肿瘤侵袭与转移[11]。本研究结果显示，CD34特异表达于血管内皮细胞胞浆内，呈棕黄色细颗粒状，结直肠癌组织分布不均，呈簇状或发芽状，癌灶浸润边缘及肿瘤间质最为密集，而癌旁组织分布较少且相对均匀，进一步说明CD34参与了结直肠癌新生血管的形成。此外，结直肠癌组织中的MVD值明显高于癌旁组织。相关分析显示，结直肠癌患者组织PTEN与MVD值呈显著负相关，而PI3K与MVD值呈显著正相关。以上数据均说明 PTEN 及PI3K可能作为调控因子在肿瘤血管生成中发挥重要作用。

3.3 结直肠癌患者PTEN、PI3K的表达与临床病理参数间的关系 结直肠癌组织中PTEN表达与肿瘤直径、浸润深度、Dukes分期、淋巴结转移具有相关性，而与性别、年龄、肿瘤部位、分化程度无明显相关，与张伟等[12]研究结果一致，说明PTEN的表达与结直肠癌的侵袭力呈反比，推测其可能原因是低表达PTEN基因上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基质金属蛋白酶9(matrix metallo-proteinase-9,MMP-9)等因子表达，促进了肿瘤血管形成，从而增强了肿瘤细胞的侵袭与迁移能力[13]。结直肠癌组织中PI3K表达与Dukes分期、淋巴结转移具有相关性，而与性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位、浸润深度、分化程度无明显相关性，表明PI3K参与了结直肠癌的发生、发展及转移，其主要通过下游的Akt分子实现对结直肠癌侵袭转移等方面的影响。本研究67例结直肠癌中，PTEN和PI3K的表达具有显著负相关性，表明PI3K的过度表达可能与PTEN的低表达或缺失有关，揭示了PI3K、PTEN在结直肠癌的发生、发展中可能互相拮抗，PTEN的缺失可能引起PI3K/Akt信号通路的激活并发挥负调控作用，二者共同促进了结直肠癌的恶性进展，也提示了PI3K和PTEN有望成为结直肠癌治疗的两个靶点。

3.4 PTEN、PI3K的表达与预后的相关性 本文经Log-rank检验，PTEN阳性者的中位TTP显著高于阴性者，差异有统计学意义,表明PTEN表达水平是结直肠癌的一种独立预后因素，PTEN的表达缺失预示着不良预后。Jang等[14]研究发现，PTEN阴性表达的结直肠癌患者无病生存和总生存时间较短，且其3年生存率明显低于阳性表达者,其可能原因是PTEN作为一种抑癌基因，其缺失后机体将通过多种机制诱发结直肠癌较低的分化程度及较高的侵袭能力，从而缩短患者的生存时间。本文经Log-rank检验，PI3K阴性者与阳性者的中位TTP比较，差异无统计学意义，提示PI3K无法作为结直肠癌预后的独立预测指标，但由于本研究样本量有限，同时影响结直肠癌患者的预后较多，如确诊时间、手术方式及术后辅助治疗等，同时还涉及其他基因参与组成的庞大网络系统，均发挥一定的作用，故尚无法排除PI3K在结直肠癌预后中的潜在作用。

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(责任编辑：王豪勋)

Study on the expressions of PTEN, PI3K and the correlation with pathological characteristics and prognosis in colorectal carcinoma

GONG Qing1,2, WANG Qian1, CHEN Haoyu1, ZHENG Weiqiang3, CHEN Jie1

1. Department of Gastroenterology, Changhai Hospital， the Second Military Medical University, Shanghai 200433; 2. Department of Geriatrics, the Central Hospital of Xuhui District; 3. Department of Pathology, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, China

Objective To study the expressions of PTEN and PI3K of PTEN/PI3K/Akt signal transduction pathway in the colorectal carcinoma tissue, and to analyze the correlation with the clinic pathological factors and prognosis of colorectal carcinoma, and to discuss the role of expressions of PTEN and PI3K in the occurrence of colorectal carcinoma. Methods Sixty-seven patients with complete clinical data who were colorectal carcinoma pathologically confirmed after operation from Jan.2013 to Dec.2014 in Changhai Hospital were selected． Thirty cases of normal colonic mucosa tissues at 5 cm outside the tumor edge were also selected as control group. The expressions of PTEN, PI3K and CD34 in the colorectal carcinoma tissue and para-carcinoma tissue were detected by immunohistochemical staining, the correlation between three indicators above and pathological features such as age, clinical stage, tumor diameter, pathological types and lymph node metastasis were analyzed. Results The expressions of PTEN and PI3K in colorectal carcinoma tissue were 50.7%, 67.2%, and 93.3%, 13.3% in para-carcinoma tissue, there was statistically significant (χ2=16.30, 24.01,P<0.05).The count of MVD in colorectal carcinoma was significantly higher than that in para-carcinoma tissue (t=7.52,P<0.05). The expression of PTEN in colorectal carcinoma was related with tumor diameter, depth of invasion, Dukes clinical stages and lymphatic metastasis (P<0.05), not related with age, sex, tumor site, differentiated degree (P>0.05). The expression of PI3K in colorectal carcinoma was related with Dukes clinical stages and lymphatic metastasis (P<0.05), not related with age, sex, tumor site, differentiated degree, tumor diameter, depth of invasion (P>0.05). The expression of PTEN was negatively correlated with the expression of PI3K in colorectal carcinoma (r=-0.617,P<0.05). The count of MVD in colorectal carcinoma was negatively correlated with the expression of PTEN(r=-0.594,P<0.05), positive correlated with the expression of PI3K (r=0.425,P<0.05). Kaplan-Meier survival analysis showed that median TTP of all patients was 18.2 months (95%CI: 15.9～20.4). The median TTP of positive PTEN expression group was 19.7 months (95%CI: 15.5～23.8), and negative PTEN expression group was 16.5 months (95%CI: 12.0～20.9). Log-rank test showed that median TTP in positive PTEN expression group was significantly longer than that in negative PTEN expression group (χ2=3.57,P<0.05). The median TTP of positive PI3K expression group was 16.8 months (95%CI: 13.0～20.0), and negative PI3K expression group was 18.2 months (95%CI: 16.8～21.1). Log-rank test showed that median TTP between positive and negative PI3K expression groups was not statistically significant (χ2=1.37,P>0.05). Conclusion PTEN in colorectal carcinoma tissue is in low or missing expression, and the positive expression of PI3K is obviously higher than that of para-carcinoma tissue, PTEN and PI3K participate in the occurrence and development of colorectal carcinoma. The expressions of PTEN and PI3K have important reference value in the diagnosis of malignant degree of colorectal carcinoma.

Colorectal carcinoma; PTEN; PI3K; Signal pathway; Pathological characteristics; Prognosis

龚青，主治医师，研究方向：消化道疾病及消化肿瘤的诊断与治疗。E-mail: 13501733993@163.com

陈洁，博士，副主任医师,研究方向：慢性胰腺炎的机制、消化道病变的内镜诊治。E-mail: jiechen0115@sohu.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.017

R735.3

A

1006-5709(2016)05-0547-07

2016-01-02