吴力群 王祖森

·论 著·(门静脉高压症外科专题)

门静脉高压症对肝硬化HBV相关肝细胞癌病人根治术后长期生存的影响

吴力群 王祖森

目的 通过回顾性分析一组连续的具有肝硬化背景乙型肝炎病毒(HBV)相关的孤立性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)获根治性肝切除术病人的临床和随访资料，旨在探讨门静脉高压症(portal hypertension,PH)对此类病人长期生存的影响。方法 2000年1月至2013年12月共有509例伴有肝硬化、HBV相关的孤立性原发性HCC行R0切除病人获完整随访，均为单发肿瘤、无破溃、无肉眼血管癌栓。生存分析采用Kaplan-Meier分析(log rank检验)，将P<0.05的单因素进入Logistic回归或Cox回归风险模型。结果 ①509例中伴有PH者101例(19.8%，PH组)与无PH的病人(408例)比较，PH组中术前经动脉化疗栓塞(TACE)、丙氨酸转氨酶(ALT)>40 U/L、血总胆红素>20 μmol/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh A级、解剖性切除、肝切除范围≤1段、术中出血量≥1 000 ml、输血、未实施入肝血流阻断、肿瘤最大径≤5.0 cm、组织学呈坏死、未服用核苷类药物等病人显著增多(P<0.05)；Logistic回归分析结果表明Child-Pugh分级、术前血清总胆红素和未服用核苷类药物是二组间差异的独立因素。②随访截止时间为2016年3月31日或死亡，中位随访时间为50.9个月(3.0～177.8个月)。生存分析结果显示，PH组病人1、2、5、10年生存率分别为92.1%、78.1%、46.0%、13.3%，而无PH组的病人为97.1%、89.5%、68.1%、45.6%(P<0.01)；PH组和无PH组病人的1、2、5、10年无瘤生存率分别为85.5%、67.0%、37.7%、20.0%和82.8%、65.4%、44.5%、33.9%，P=0.137。至随访截止时共死亡220例，HCC相关死亡175例(PH组41例、占PH组的65.1%，无PH组134例、占无PH者的85.4%)，肝病相关死亡者24例(PH组18例、占PH组的28.6%，无PH组6例、占无PH者的3.8%)，其他原因21例(PH组4例，无PH组17例)，PH组肝病相关死亡的比例显著高于无PH组(χ2=28.512，P<0.01)。③在PH组病人中有术前ALT>40 U/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh B级、甲胎蛋白(AFP)>20.0 μg/L和未服用核苷类药物者的生存率显著降低；多因素分析结果显示血清AFP>20.0 μg/L、未服用核苷类药物和ALT>40 U/L是影响PH组病人生存的独立危险因素。结论 ①PH不影响有肝硬化背景的孤立性HBV相关HCC病人根治性切除术后的复发率，但伴有PH的病人生存率显著低于无PH者，术后肝病相关死亡是影响预后的重要因素；术前血清ALT增高、术时Child-Pugh B级和未服用核苷类药物是影响伴有PH的HCC病人根治术后长期生存的独立危险因素。②就肝硬化HBV相关的HCC获根治性切除的病人而言，存在PH时术后管理中的重点之一是保护肝功能、预防肝病相关并发症的发生。核苷类药物能有效抑制HBV的复制，减轻炎症反应。

肝细胞癌，孤立型；肝硬化；乙型病毒性肝炎；门静脉高压症；肝切除术；R0切除

肝细胞癌(原发性肝癌，hepatocellular carcinoma, HCC)是常见的恶性肿瘤之一，居我国癌症死亡的第三位[1]。大多数肝癌病人有慢性病毒性肝炎或慢性肝病、肝硬化背景。门静脉高压症(portal hypertension, PH)是肝硬化病程中的严重阶段，是肝储备功能不全的表现。迄今为止，肝切除仍然是HCC的首选治疗方法，随着医学的进步，肝切除术已成为安全的手术治疗方式，包括有肝硬化背景者。在欧洲的巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)指南和美国肝病研究学会(the American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南中，伴有PH者仅适合肝移植或射频消融[2]。我们以往的研究结果也显示伴有食管静脉曲张的HCC合并肝硬化病人根治性切除术的生存时间显著低于无食管静脉曲张的病人[3]，也有许多报道肝切除可以改善此类病人的生存[2,4-5]。本研究通过回顾性分析一组连续的具有肝硬化背景HBV相关的孤立性HCC获根治性肝切除术病人的临床和随访资料，旨在探讨PH对此类病人长期生存的影响。

资料与方法

一、研究对象

2000年1月至2013年12月共有529例伴有肝硬化、HBV相关的孤立性HCC病人获R0切除，手术死亡(术后2个月内)5例(死亡率0.95%)，509例获完整随访(随访率97.1%)的病例进入统计学分析。其中男性419例，女性90例，男∶女=4.66∶1；年龄15～76岁，平均年龄54.1岁。

入组标准：①获R0切除；②血清HBsAg阳性且anti-HCV阴性；③组织学证实有肝硬化；④符合孤立性HCC标准：单发肿瘤、无破溃、无肉眼血管和(或)胆管侵犯、无区域淋巴结癌转移。

二、相关定义

1. PH 脾肿大伴有血小板计数<100×109/L或食管静脉曲张(根据强化CT扫描、钡餐透视或胃镜检查)[3]。

2.R0切除 R0切除包括切除标本切缘病理无肿瘤细胞残留(R1)和肉眼无肿瘤残留(R2)。

3.解剖性切除 解剖性切除是按照Counoud分段法实施肝段或相邻肝段的联合切除术，非解剖切除是指含肿瘤在内的肝部分切除等。

三、术后随访

随访在门诊进行，术后3个月内每月1次、以后每3个月1次、2年后每半年1次，内容包括查血甲胎蛋白(AFP)和肝功能，做彩超、CT或MRI检查。HCC复发或转移的时间以影像学确定的日期为准。

四、统计学方法

采用SPSS(13.0版)软件包进行数据分析，组间数据采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier分析(log rank检验)，将P<0.05的单因素进入Logistic回归或Cox回归风险模型。以P<0.05认为有统计学意义。

结 果

一、伴有和不伴有PH的HCC病人临床和肿瘤因素比较

509例病人中伴有PH者101例(19.8%，PH组)，与无PH的病人(408例)比较，PH组中术前有经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)、丙氨酸转氨酶(ALT)>40 U/L、血总胆红素>20 μmol/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh A级、解剖性切除、肝切除范围≤1段、术中出血量≥1 000 ml、输血、未实施入肝血流阻断、肿瘤最大径≤5.0 cm、组织学呈坏死、未服用核苷类药物等病人显著增多(P<0.05)；Logistic回归分析结果表明Child-Pugh分级、术前血清总胆红素和未服用核苷类药物是二组间差异的独立因素。(表1、表2)

表1 伴有PH与无PH的HBV相关肝硬化HCC病人术前因素比较[例(%)]

注：γ-GT为γ谷氨酰转移酶

二、生存分析

1.生存率 本组病人的随访截止时间为2016年3月31日或死亡时，中位随访时间为50.9个月(3.0～177.8个月)。Kaplan-Meier分析结果显示PH组病人1、2、5、10年生存率分别为92.1%、78.1%、46.0%、13.3%，而无PH组的病人分别为97.1%、89.5%、68.1%、45.6%，log-rank检验P<0.001(图1A)；PH组和无PH组病人的1、2、5、10年无瘤生存率分别为85.5%、67.0%、37.7%、20.0%和82.8%、65.4%、44.5%、33.9%，P=0.137(图1B)。

表2 伴有PH与无PH的HBV相关肝硬化HCC病人术中和肿瘤因素比较

2.死因分析 至随访截止时共死亡220例，HCC相关死亡者175例(PH组41例、占PH组的65.1%，无PH组134例、占无PH者的85.4%)、肝病相关死亡者24例(PH组18例、占PH组的28.6%，无PH组6例、占无PH组的3.8%)、其他原因21例(PH组4例，无PH组17例)，PH组肝病相关死亡的比例显著高于无PH组(χ2=28.512，P<0.01)。

肝病相关死亡者(24例)的中位总生存时间(overall survival，OS)仅18.5个月(95%CI=7.7～29.3个月)，PH组18例(占肝病死亡者的75%)病人中7例死亡发生术后1年内。

三、影响伴有PH HCC病人生存的因素

由表3可见，在PH组病人中术前ALT>40 U/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh B级、AFP>20.0 μg/L和未服用核苷类药物者的生存率显著降低；多因素分析结果显示血清AFP>20.0 μg/L、未服用核苷类药物和ALT>40 U/L是影响PH组病人生存的独立危险因素。(表3、图2)

讨 论

手术切除是治疗HCC的有效模式之一，但术后的高复发率是影响HCC病人生活质量和长期生存的重要因素，乙型肝炎和(或)肝硬化背景亦是肝病相关死亡的不可忽视的因素。梁宾勇等[6]比较肝硬化病人和非肝硬化病人的单个小肝细胞癌(长径≤5 cm)手术切除疗效，结果表明除血管侵犯、肿瘤中低分化、无肿瘤包膜等肿瘤生物学因素外，肝硬化亦是影响单个小肝细胞癌切除术后病人长期生存的重要不良预后因素。Choi等[7]分析了100例Child-Pugh A级肝硬化相关HCC病人治愈性切除术后的随访结果，伴有PH的病人(47例)中单发肿瘤无肉眼血管侵犯的病人5年生存率达78.4%。Yang等[8]对大HCC的长期临床研究中观察到一类低侵袭和转移潜能、结局良好的肿瘤称为孤立型大HCC。我们严格此孤立型HCC概念至小肝癌，并排除伴有破溃、肉眼血管和(或)胆管侵犯和区域淋巴结癌转移的HCC病人，对伴有肝硬化PH的HCC病人的随访结果显示非孤立型HCC和肿瘤直径>5 cm是影响长期生存的独立危险因素，孤立型HCC病人的5年生存率显著高于非孤立型病人(58.8%与20.4%)，说明伴有PH的孤立型HCC与无PH病人一样仍然是肝切除的手术指征[9]。

表3 影响PH组HCC病人预后的单因素和多因素分析

图2 门静脉高压症(PH)组病人术前ALT水平(A)、AFP水平(B)和是否服用核苷类药物(C)对术后生存的影响

Harada等[10]的临床分析结果显示伴有食管静脉曲张的HCC病人治愈性肝切除术后的生存率显著低于无食管静脉曲张的HCC病人，而无瘤生存率二组差异无统计学意义，本研究结果与此相似。我们以往的研究表明伴有PH是预示HCC肝切除术后1年相关死亡的独立因素[11]。本研究对有肝硬化背景的HBV相关HCC病人根治性切除术后生存分析的结果显示伴有PH病人随访中肝病相关死亡的比例远远高于无PH的病人(28.6%与3.8%，P<0.05)。因此，对于此类病人应重视术后的多学科协作诊治模式(MDT)为主体的个性化综合治疗，以精准医学的原则为基础，充分考虑病人的肝功能状态、肝硬化的严重程度[12]、肿瘤因素、HBV复制情况和肝脏3D影像评估[13]等制定治疗方案。

血清ALT水平作为一个能反映肝细胞损伤和肝脏炎症活动的敏感生化指标，其水平增高已经被认为与各种肝脏疾病的病死率密切相关[14]。ALT增高对合并肝硬化的肝癌病人肝切除后OS和无瘤生存(DFS)率的影响目前仍意见不一，有报道血清ALT增高病人比持续正常的病人更易发展成肝硬化和HCC[15]，但也有研究指出术前血清ALT增高组与对照组合并肝硬化的肝癌病人肝切除后OS和DFS率差异无统计学意义[16]。我们注意到伴有PH的病人其血清ALT水平增高的比例显著多于无PH的病人(P<0.05)，且在PH组中ALT增高是影响长期生存的独立危险因素之一。血清ALT增高的病人意味着肝脏的慢性炎症状态，不仅可加重肝纤维化或肝硬化的进程，亦可刺激肝细胞的增生、甚至癌变。

本研究结果显示术后未进行抗病毒治疗是伴有PH病人预后差的独立危险因素之一(RR=4.529，P=0.003)。程树群等[17]指出抗病毒治疗通过多种途径使HBV相关HCC病人术后受益，即通过降低HBV DNA载量、改善肝功能使接受手术治疗后的肝癌病人耐受后续治疗、抗病毒治疗有效降低术后复发率以及延长肝癌术后总体生存期。抗病毒治疗的目标是通过持续抑制病毒复制，减轻炎症反应，进而阻止慢性肝炎向肝硬化、肝衰竭甚至HCC的发展。

综上所述，就肝硬化HBV相关的HCC获根治性切除的病人而言，存在PH时的术前准备和术后管理中的重点之一是精准评估肝功能状态、术后注意保护肝功能、预防肝病相关并发症的发生。核苷类药物能有效抑制HBV的复制，减轻炎症反应，亦是此类病人获长期生存的重要因素。

1 Chen W,Zheng R,Baade PD,et al. Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin,2016,66:115-132.DO:10.3322/caac.21338.

2 Harada N, Shirabe K, Maeda T, et al. Comparison of the Outcomes of Patients with Hepatocellular Carcinoma and Portal Hypertension After Liver Resection Versus Radiofrequency Ablation. World J Surg,2016,40:1709-1719.DOI:10.1007/s00268-016-3465-6.

3 吴力群,郭卫东,曹景玉,等.食管静脉曲张对原发性肝癌合并肝硬化根治性切除术预后的影响.中华消化外科杂志,2013,12:832-837.

4 Xiao H, Zhang BH, Mei B, et al. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with portal hypertension. A long-term benefit compared with transarterial chemoembolization and thermal ablation.Medicine,2015,94:e495

5 Qiu JL, Zheng Y, Shen JX, et al.Resection versus ablation in hepatitis B virus_related hepatocellular carcinoma patients with portal hypertension:A propensity score matching study. Surgery,2015,158:1235-1243.

6 梁宾勇,黄志勇,刘杨,等.肝硬化对单个小肝细胞癌切除术后复发和病人长期生存的影响.中华外科杂志,2012,50:865-869.

7 Choi GH, Park JY, Hwang HK,et al.Predictive factors for long-term survival in patients with clinically significant portal hypertension following resection of hepatocellular carcinoma. Liver Int,2011,31:485-493.

8 Yang LY, Fang F, Ou DP, et al.Solitary large hepatocellular carcinoma: a specific subtype of hepatocellular carcinoma with good outcome after hepatic resection.Ann Surg,2009,249:118-123.DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181904988.

9 吴力群,张顺,郭卫东,等.伴有肝硬化门静脉高压症的肝细胞癌病人肝切除术后的并发症和预后分析.中华普通外科杂志,2013,28:492-496.

10 Harada N, Shirabe K, Maeda T, et al. Surgical resection for hepatocellular carcinoma with concomitant esophageal varices. World J Surg,2015, 39:2510-2518.

11 吴力群,王祖森,胡维昱，等.528例原发性肝细胞癌病人肝切除术后1年生存分析.中华普通外科杂志,2012,27:92-95.

12 Huang ZY, LiangBY, Xiong M, et al.Severity of cirrhosis should determine the operative modality for patients with early hepatocellular carcinoma and compensated liver function. Surgery, 2016, 159:621-631.DOI:10.1016/j.surg.2015.09.002.

13 范应方,项楠,蔡伟,等.三维可视化技术在精准肝切除术前规划中的应用.中华肝脏外科手术学电子杂志,2014,3:271-275.

14 Hann HW, Wan S, Myers RE, et al. Comprehensive analysis of common serum liver enzymes as prospective predictors of hepatocellular carcinoma HBV patients. PLoS One,2012,7:476-487.

15 Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. Gastroenterol Hepatol,2007,22:383-388.

16 Lai CY, Wu CC, Wang J, et al. Is liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with high preoperative serum alanine aminotransferase level unadvisable?.Hepatogastroenterology,2014,61:2068-2076.

17 程树群,卫旭彪,余良河,等.应重视抗病毒治疗对改善乙肝病毒相关性肝癌术后疗效的作用.中华医学杂志,2015,95:401-403.

Long-term outcomes of curative resection for cirrhotic HBV-related HCC patients with portal hypertension

WuLiqun,WangZusen.

DepartmentofHepatobiliary&PancreaticSurgery,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,China

WuLiqun,Email:wulq5810@126.com

Objective To explore the long-term outcomes of curative resection for cirrhotic and HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC) patients with portal hypertension (PH). Methods From Jan. 2000 to Dec. 2013, 509 cirrhotic and HBV-related HCC patients with portal hypertension were reviewed retrospectively. The inclusion criteria included: (1) solitory tumor; (2) without macroscopic vascular invasion; (3) without tumor rupture. Results There were 101 patients with PH (19.8%, PH group) and 408 patients without PH (80.2%, nPH group). The patients with TACE before resection, ALT > 40 U/L, total bilirubin> 20 μmol/L, albumin<35 g/L, Child-Pugh B classification, non-anatomy resection, liver resection<2 segments, introoperative bleeding≥1 000 mL, transfusion, without Pringle’ menu, tumor size≤5.0 cm, necrosis in histology, and not taking nucleoside drugs in PH group were more than those in nPH group (P<0.05). By using Logistic models, Child-Pugh classification, total bilirubin level and not taking nucleoside drugs were independent factors for the difference in the two groups. The median follow-up time was 50.9 months (3.0-177.8 months) in the study. The 1-, 2-, 5- and 10-year survival rate in PH group and nPH group was 92.1%, 78.1%, 46.0% and 13.3%, and 97.1%, 89.5%, 68.1% and 45.6% (P<0.01) respectively. The 1-, 2-, 5- and 10-year disease-free survival rate in PH group and nPH group was 85.5%, 67.0%, 37.7% and 20.0%, and 82.8%, 65.4%, 44.5% and 33.9% respectively,P=0.137. During the follow-up period, a mortality by liver disease in PH group was higher than in nPH group [28.6% (18/41) vs. 3.8% (6/134)，χ2=28.512,P<0.01]. In the PH group, the ALT>40 U/L, albumin <35 g/L, Child-Pugh B classification, AFP>20 μg/L or not taking nucleoside drugs were predictors of a factor of poor prognosis. Multivariate analysis revealed that ALT>40 U/L, AFP>20 μg/L and not taking nucleoside drugs were identified as independent predicting factors for survival (P=0.006, 0.005, 0.003, respectively). Conclusions In the patients with PH undergoing curative resection, the overall survival rate was lower than in those without PH, but the disease-free survival rate was similar between the two groups. The Child-Pugh classification, serum ALT level and taking nucleoside drugs are important factors for prognosis of patients with PH.

Hepatocellular carcinoma; Resection, curative; Portal hypertension; Liver cirrhosis; HBV

266003 青岛，青岛大学附属医院肝胆胰外科

吴力群，Email: wulq5810@126.com

657.3+4；R735.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.03.003

2016-05-03)