丁咯地尔预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛效果观察及其机制探讨

2016-05-12吕国伟梁阿铭韩义娜郑州大学附属郑州中心医院郑州450007郑州大学第三附属医院

山东医药 2016年14期

吕国伟，梁阿铭，韩义娜(郑州大学附属郑州中心医院，郑州450007；郑州大学第三附属医院)

吕国伟1，梁阿铭1，韩义娜2(1郑州大学附属郑州中心医院，郑州450007；2郑州大学第三附属医院)

摘要：目的观察丁咯地尔预防蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)的效果并探讨其机制。方法选择因颅内动脉瘤破裂引起的SAH患者80例，均于SAH急性期内行颅内动脉瘤夹闭术。随机分为观察组、对照组各40例。术后均常规行预防CVS治疗，包括尼莫通静脉泵入、肌氨肽苷静滴、放置腰大池引流、尼莫地平林格温溶液脑池内灌注等。观察组在常规预防CVS治疗的基础上，加用盐酸丁咯地尔注射液150 mg静滴，1次/d。一个周期为7 d，共治疗2个周期。记录两组术后1周时CVS发生率、再出血率及病死率。手术前及术后1周时抽取两组肘静脉血，采用ELISA法检测血清基质金属蛋白酶(MMP-9)、红细胞生成素(EPO)、S-100钙结合蛋B(S-100B)水平。结果对照组CVS发生率、再出血率及病死率分别为17.50%、27.50%、12.50%，观察组分别为7.50%、10.00%、5.00%，观察组CVS的发生率、病死率及再出血率均低于对照组(P均<0.05)。治疗后，两组血清MMP-9、S-100B水平均低于治疗前，EPO水平高于治疗前(P均<0.05);观察组血清MMP-9、S-100B水平低于对照组，EPO水平高于对照组(P均<0.05)。结论SAH后应用丁咯地尔可降低CVS的发生率、再出血率及病死率，其机制可能与降低血清MMP-9、S-100B水平，升高EPO水平有关。

关键词：丁咯地尔；蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；基质金属蛋白酶-9；红细胞生成素；S100钙结合蛋白B

蛛网膜下腔出血(SAH)是因脑部病变血管破裂流入蛛网膜下腔而引起的疾病[1]。SAH占脑卒中患者的8%～10%，颅内动脉瘤破裂是自发性SAH的主要原因。SAH发生后，患者常伴有脑血管痉挛(CVS)[2]，是导致SAH患者死亡的主要原因之一。CVS可引起缺血性脑损害，甚至脑梗死，使再出血、死亡的发生率增高。丁咯地尔是新型血管活性药物，具有改善微循环、改善红细胞变形性、抑制血小板聚集、松弛血管平滑肌、缓解血管痉孪、迅速改善脑缺血等多种作用[4]。目前，对丁咯地尔预防CVS的作用及其机制尚不明确。2012年9月～2014年9月，我们应用丁咯地尔辅助治疗SAH患者，观察其预防CVS的效果并探讨其机制。

1资料与方法

1.1临床资料选择同期我院收治的SAH患者80例，男55例、女45例，年龄40～73(57.24±6.35)岁，均符合史玉泉《实用神经病学》关于SAH的诊断标准[5]，均经颅脑CT检查确诊，行全脑血管造影术(DSA)检查证实均因颅内动脉瘤破裂出血引起。WFNS分级3～4级，改良Fisher CT分级3～4级。均于SAH急性期(发病3 d内)行颅内动脉瘤夹闭术，且手术顺利，动脉瘤夹闭完全。排除标准：①多发性颅内动脉瘤未全部夹闭、单一颅内动脉瘤夹闭不完全、梭形动脉瘤、颅内动脉瘤包裹栓塞；②合并严重心脏病、糖尿病、肝肾功能不全等重要脏器功能不全；③长期应用激素；④合并其他严重疾病如恶性肿瘤等；⑤Hunt-Hess分级0级或Ⅴ级；⑥已接受药物或其他治疗；⑦伴精神疾病。随机分为观察组、对照组各40例。两组一般资料相比差异无统计学意义，具有可比性。患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法患者术后常规行预防CVS治疗，包括尼莫通静脉泵入、肌氨肽苷静滴、放置腰大池引流、尼莫地平林格温溶液脑池内灌注等。观察组在常规预防CVS治疗的基础上，加用盐酸丁咯地尔注射液(天津金耀氨基酸有限公司)150 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，1次/d。7 d为1个周期，共治疗2个周期。

1.3 CVS发生情况观察记录两组患者术后1周CVS发生率、再出血率及病死率。CVS诊断参考《外科学》中CVS诊断标准。

1.4两组血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、红细胞生成素(EPO)、S-100钙结合蛋白B(S-100B)水平检测手术前及术后1周时抽取两组肘静脉血2 mL，离心取上清，采用ELISA法检测血清MMP-9、EPO、S-100B水平。

2结果

2.1两组CVS发生情况比较对照组CVS发生率、再出血率及病死率分别为17.50%(7/40)、27.50%(11/40)、12.50%(5/40)，观察组分别为7.50%(3/40)、10.00%(4/40)、5.00%(2/40)，观察组CVS发生率、病死率及再出血率均低于对照组(P均<0.05)。

2.2两组血清MMP-9、EPO、S-100B水平比较治疗后，两组血清MMP-9、S-100B水平均低于治疗前，EPO水平高于治疗前(P均<0.05)。治疗后，观察组血清MMP-9、S-100B水平低于对照组，EPO水平高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　　　　两组治疗前后血清MMP-9、EPO、S-100B

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，﹟P<0.05。

3讨论

SAH是常见的脑血管意外之一，每年发生率为6～35/10万人，致死率、致残率较高。CVS是SAH的严重并发症之一[6]，已成为导致SAH患者死亡的重要原因。CVS通常发生于SAH后的3～5 d。CVS可使颅内动脉收缩，脑血流量减少，产生迟发性缺血性神经功能障碍。CVS还可导致脑组织微循环障碍，使红细胞流动性降低、血小板聚集增高，导致血黏度增加，造成脑组织缺血和缺氧，使神经细胞能量储备耗竭，无氧糖分解增加，乳酸盐堆积，导致头痛、头晕等临床症状，甚至导致神经细胞损伤。CVS发病机制尚未完全清楚，多认为由多种因素共同导致[3]。目前，CVS的治疗方法较多，如地巴唑、异丙肾上腺素、利多卡因等，但临床疗效均不理想。

丁咯地尔是α-肾上腺素能受体抑制剂，具有较弱的非特异性钙离子拮抗作用。丁咯地尔可通过抑制毛细血管前括约肌痉挛，改善大脑及四肢微循环血流。丁咯地尔的微血管扩张作用可使缺血脑组织血流灌注得到明显改善，且不影响正常血管张力，不产生盗血现象。除了在血流动力学方面之外，丁咯地尔还可改善红细胞变形性，抑制血小板聚集，提高红细胞可滤性，降低血黏度，从而改善局部组织缺血缺氧，发挥增氧功能，并加强ATP生产，对组织起保护作用。本研究发现，观察组CVS发生率、再出血率及病死率均低于对照组，提示SAH后应用丁咯地尔可显著降低CVS的发生率、再出血率及病死率。

目前研究表明，多种因素在CVS的发生过程中发挥重要作用。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的重要成员，与急性脑梗死的发生发展关系密切[7]。研究表明，MMP-9在卒中患者的外周血中显著升高，并且与病灶大小成正比[8]。MMP-9能够导致CVS，诱发脑血管的炎性反应。本研究发现，治疗后观察组血清MMP-9水平低于对照组，提示SAH后应用丁咯地尔可降低血清MMP-9水平，从而预防CVS的发生。

EPO是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质[11]。研究表明，EPO对SAH后的CVS具有较好的抑制作用，可能通过调节脑血流量、促进血管内皮细胞增殖、降低自由基生成、改变血管平滑肌钙离子水平、抑制炎症因子产生等机制发挥作用。研究发现，EPO可能通过调节脑膜、脑组织或脑血管中的NO水平抑制炎症，对未成熟脑损伤的脑白质具有保护作用，从而达到缓解CVS的作用[12]。本研究发现，治疗后观察组血清EPO水平高于对照组，提示SAH后应用丁咯地尔可升高血清EPO水平，缓解CVS的发生发展。

S-100B蛋白是一种脑特异性蛋白，可反映脑损伤的程度[13]。 S-100B蛋白在脑组织中含量丰富，是神经胶质细胞的组成成分[14]。外周血S-100B水平显著升高，是神经系统急性期细胞损伤的特异性指标。颅脑损伤时，小胶质细胞分泌的IL-1可刺激星形细胞使S-100B增殖，升高钙离子及NO水平，产生神经毒性作用，导致CVS的发生。研究表明，外周血S-100B水平与脑损伤的严重程度、血脑屏障破坏程度有密切关系[15]。本研究发现，治疗后观察组血清S-100B水平低于对照组，提示SAH后应用丁咯地尔可降低血清S-100B水平，改善脑损伤，预防血脑屏障破坏。

综上所述，SAH后应用丁咯地尔可降低CVS的发生率、再出血率及病死率，其机制可能与降低血清MMP-9、S-100B水平，升高EPO水平有关。

参考文献：

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