曹淑洁，刘霞，高燕燕，曹彩霞，牛佳鹏(青岛大学医学院附属医院，山东青岛266100)



艾塞那肽治疗2型糖尿病肥胖及超重患者效果观察

曹淑洁，刘霞，高燕燕，曹彩霞，牛佳鹏(青岛大学医学院附属医院，山东青岛266100)

摘要：目的探讨艾塞那肽对2型糖尿病(T2DM)肥胖及超重患者血糖、体质量(BW)及血清补体C(1q)-肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP3)的影响。方法选取T2DM肥胖及超重患者87例，随机分为观察组42例、对照组45例。对照组采用双胍类、噻唑烷二酮类、促胰岛素分泌剂及胰岛素等治疗，根据血糖水平调整降糖方案。观察组在原降糖方案的基础上加用艾塞那肽10 μg，早晚餐前30 min～1 h皮下注射。两组均治疗12周。治疗前及治疗12周后，抽取空腹静脉血检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA(1c))、空腹C肽、胰岛素水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，采用酶联免疫吸附法检测血清CTRP3水平。治疗前及治疗12周后，测量身高、BW、腰围(WC)、臀围(HC)，计算BMI、腰臀比(WHR)。结果与治疗前比较，治疗后观察组FPG、HbA(1c)降低，CTRP3升高;对照组FPG、HbA(1c)降低(P均<0.05)。治疗后，观察组血清CTRP3高于对照组(P均<0.05)。与治疗前比较，治疗后观察组BW、BMI、WC、WHR降低，而对照组BW、BMI、WC、WHR升高(P均<0.05)。观察组胃肠道反应发生率高于对照组，低血糖发生率低于对照组(P均<0.05)。结论艾塞那肽具有较好的降低血糖作用，且可降低T2DM肥胖或超重患者的BW，其机制可能与升高血清CTRP3水平有关。

关键词：2型糖尿病；肥胖；艾塞那肽；补体C(1q)-肿瘤坏死因子相关蛋白3；血糖；体质量

80%以上的2型糖尿病患者(T2DM)存在肥胖或超重，控制T2DM患者的肥胖、降低体质量(BW)是改善胰岛素抵抗、提高降糖效果的重要方面。艾塞那肽是内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，可通过刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌发挥降糖作用，此外还具有降低BW、改善胰岛素抵抗等作用[1]。补体C1q-肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP3)是一种新发现的脂肪因子，具有增加胰岛素敏感性、调节肝脏脂肪代谢等多种作用[2]。研究发现，CTRP3水平降低与T2DM患者肥胖的发生有关。2013年10月～2015年6月，我们对T2DM肥胖及超重患者采用艾塞那肽治疗，观察其降低血糖及BW的效果，探讨艾塞那肽在T2DM肥胖及超重患者治疗中的作用。

1资料与方法

1.1临床资料选取同期于我院内分泌科门诊及住院治疗的肥胖及超重T2DM患者87例，男43例、女44例，年龄(53.7±10.6)岁，糖尿病病程1～10年。纳入标准：符合1999年WHO关于T2DM的诊断标准；年龄18～71岁；BMI符合2000年亚洲人群成人肥胖及超重标准；在饮食、运动控制3个月基础上血糖仍不达标。排除标准：糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等糖尿病急性并发症；各种急慢性感染性疾病；胰腺炎及胆囊结石；肝肾功能不全；近期发生过心肌梗死、脑梗死等严重心脑血管疾病；高血压未能控制；肿瘤；骨关节病；妊娠、哺乳期妇女及计划妊娠者。随机分为观察组42例、对照组45例，两组性别、年龄、病程、用药情况等基线资料差异无统计学意义。本研究获得我院伦理委员会批准,患者均知情同意。

1.2治疗方法对照组用双胍类、促胰岛素分泌剂、噻唑烷二酮类及胰岛素等传统降糖药物，根据血糖水平调整降糖方案，可增减甘精胰岛素、餐前短效胰岛素类似物及预混胰岛素皮下注射，使空腹血糖(FPG)<7.2 mmol/L、餐后2 h血糖<10 mmol/L。观察组在原降糖方案的基础上加用艾塞那肽10 μg，早晚餐前30 min～1 h皮下注射，若出现低血糖症状则减少促胰岛素分泌剂类药物或胰岛素。两组均治疗12周。

1.3血糖相关指标检测 治疗前及治疗12周后，抽取空腹静脉血，检测FPG、HbA1c、空腹C肽、胰岛素水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×空腹胰岛素/22.5。

1.4血清CTRP3水平检测治疗前及治疗12周后，抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清CTRP3水平。

1.5BW相关指标测量治疗前及治疗12周后，测量身高、BW、腰围(WC)、臀围(HC)。计算BMI，腰臀比(WHR)=WC/HC。

1.6不良反应观察观察两组治疗过程中低血糖以及恶心、腹泻等胃肠道反应不良反应情况。

2结果

2.1两组治疗前后血糖相关指标及血清CTRP3水平比较与治疗前比较，治疗后观察组FPG、HbA1c均降低，血清CTRP3水平升高；对照组FPG、HbA1c降低(P均<0.05)。治疗后，观察组血清CTRP3水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　两组治疗前后血糖相关指标及血清CTRP3水平比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，﹟P<0.05。

2.2两组治疗前后BW相关指标比较与治疗前比较，治疗后观察组BW、BMI、WHR、降低,对照组BW、BMI、WC、WHR升高(P均<0.05)。见表2。

表2　两组治疗前后体质量相关指标比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，﹟P<0.05。

2.3两组不良反应比较观察组、对照组出现胃肠道反应分别为10例(23.8%)、0例，观察组胃肠道反应发生率高于对照组(P<0.05)。观察组、对照组出现低血糖分别为2例(4.7%)、10例(22.2%)，观察组低血糖发生率低于对照组(P<0.05)。

3讨论

T2DM传统的降糖方式可能引起低血糖、体质量增加及心血管疾病风险增高等。促胰岛素分泌剂类降糖药可作用于胰岛β细胞上的受体刺激胰岛素分泌，但其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度，在进食量减少或运动量增加时易引起低血糖反应，而高浓度的胰岛素水平易加重水钠潴留、促进合成代谢，增加BW。噻唑烷二酮类降糖药物通过激活过氧化物酶增殖物激活受体γ，增加靶组织对胰岛素的敏感性而降低血糖，但易引起水钠潴留导致BW增加，同时与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用时也易发生低血糖，目前已发现罗格列酮具有增加糖尿病患者心血管事件的风险。GLP-1类似物及受体激动剂是近年来新发现的一类降糖药物，除具有降血糖作用外，还具有改善胰岛β细胞功能、减轻BW、改善胰岛素抵抗、保护心肌等降糖外作用。GLP-1由肠道L细胞分泌后作用于局部肠壁激活胃肠反射，刺激肠壁上的迷走神经末梢，启动迷走-迷走反射，控制胰腺内分泌功能[3]。GLP-1可作用于胰岛内分泌腺刺激胰岛素释放，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素[4]。

艾塞那肽是一种高度保守的脂联素同源异构物，与GLP-1具有53%的同源性，能作用于GLP-1受体，产生与内源性GLP-1相似的作用，是第一个由FDA批准上市的GLP-1类似物，具有降低血糖、改善胰岛β细胞功能、增加胰岛素敏感性、降低BW等作用[5,6]。艾塞那肽降糖作用的机制主要包括：延缓胃排空，抑制餐后高血糖[7]；刺激胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，促进外周组织利用葡萄糖降低血糖；抑制胰岛β细胞凋亡，促进其增殖和分化，改善胰岛功能[8]；抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而抑制肝糖输出，降低FPG。本研究发现，治疗后观察组FPG、HbA1c均降低，提示艾塞那肽能够降低FPG、HbA1c。

肥胖是代谢综合征的重要组分之一，与T2DM的发生密切相关。肥胖患者体内存在脂肪代谢异常，包括脂肪异常分布和过度堆积，而脂肪代谢异常是导致胰岛素抵抗的主要原因，胰岛素抵抗可又导致T2DM的发生，因此，减轻BW可明显改善胰岛素抵抗。多项研究证实，艾塞那肽具有减轻BW的作用，每周注射1次艾塞那肽可使T2DM患者BW下降2.0～3.7 kg[9,10]。研究证实，艾塞那肽能够减少肝脏脂肪含量，从而减轻胰岛素抵抗[11]。艾塞那肽减轻BW的机制主要包括：作用于胃肠道迷走神经使胃肠道平滑肌松弛及餐后胃容受性舒张，从而减缓胃排空、增加饱腹感[7]；作用于脑干孤束核中的GLP-1受体，调控摄食行为，增加饱腹感，抑制食欲，减少摄食量，改善能量代谢平衡[12]。本研究发现，治疗后观察组BW、BMI、WHR降低，提示艾塞那肽具有减轻BW、减少内脏脂肪含量、改善代谢综合征的作用，可能与其发挥降糖作用有关。

CTRP3属于CTRP超家族的一员，是一种脂肪因子分泌的调节因子，具有刺激脂联素和抵抗素的释放的作用，高剂量CTRP3能够增加脂联素和瘦素的分泌，增加胰岛素敏感性[13]。CTRP3在缺乏胰岛素时仍可抑制糖异生基因的表达，活化Akt信号通路，抑制糖异生过程中的6-磷酸葡萄糖激酶及丙酮酸激酶的表达，减少肝糖输出，降低血糖[14]。研究发现，CTRP3能够改善脂代谢、减轻BW，而肥胖患者体内CTRP3水平降低。因此，CTRP3水平降低可能是导致脂代谢紊乱进而导致肥胖的原因之一。本研究发现，治疗后观察组血清CTRP3高于对照组，提示艾塞那肽治疗后可增高血清CTRP3水平，可能是艾塞那肽使T2DM患者体质量下降同时获得良好血糖获益的原因之一。

综上所述，艾塞那肽具有较好的降低血糖作用，且可降低T2DM肥胖或超重患者的BW，其机制可能与升高血清CTRP3水平有关。

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(收稿日期：2015-10-09)

中图分类号：R587.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)14-0057-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.020

通信作者：高燕燕(E-mail: qdygyy@126.com)