谭娟，王晓明，邓鸿杰，胡建秀，赵晓琼，黄慧

( 1.川北医学院附属医院神经内科，川北医学院神经疾病研究所; 2.川北医学院，四川南充　637000)



梅毒患者接触性热痛诱发电位、交感神经皮肤反应、定量感觉测定初步研究

谭娟1，王晓明1，邓鸿杰2，胡建秀1，赵晓琼1，黄慧1

( 1.川北医学院附属医院神经内科，川北医学院神经疾病研究所; 2.川北医学院，四川南充637000)

【摘要】目的:对梅毒患者接触性热痛诱发电位( CHEPs)、交感神经皮肤反应( SSR)、定量感觉测定( QST)进行联合检测，评价在梅毒小神经纤维受损诊断中的价值。方法:对临床诊断为梅毒患者按照有无神经系统症状分为无神经症状组( n =24例)和有神经症状组( n =12例)，分别进行CHEPs、SSR、QST检测及视觉模拟评分( VAS)并进行比较分析，同时与24名健康受试者(对照组)对照。结果: ( 1) SSR结果比较:有神经症状组SSR上下肢潜伏期较对照组明显延长，P＜0. 05; ( 2) QST结果比较:有神经症状组冷觉( CS)、冷痛觉( CP)阈值较对照组低;有神经症状组热觉( WS)、热痛觉( HP)阈值较对照组高;有神经症状组CS阈值较无神经症状组低;无神经症状组CP阈值较对照组低，均P＜0. 05; ( 3) CHEPs结果比较:有神经症状组右下肢潜伏期Cz/N550、Cz/P750较对照组延长，无神经症状组C7潜伏期Cz/N550较对照组延长，P＜0. 05; ( 4) VAS比较:有神经症状组及无神经症状组右下肢VAS评分较对照组高，P＜0. 05。结论:有神经症状梅毒及部分无神经症状梅毒患者存在小神经纤维受损，CHEPs、SSR、QST联合检测可作为判断梅毒小神经纤维受损的客观依据。

【关键词】梅毒;接触性热痛诱发电位;交感神经皮肤反应;定量感觉测定

网络出版时间: 2016-3-4 10∶16网络出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.020.html

梅毒是由梅毒螺旋体( treponema pallidum，TP)感染所致的一种性传播疾病，几乎可侵犯全身各器官组织，产生各种症状。神经梅毒是由TP侵犯神经系统所引起的慢性神经系统感染性疾病。现今研究结果表明梅毒感染各期均可出现神经系统改变［1］。本研究采用接触性热痛诱发电位( contact heat evoked potentials，CHEPs)、定量感觉测定( quantitative sensory test，QST)、皮肤交感反应( sympathetic skin responses，SSR)技术对临床确诊的梅毒患者进行联合检测，观察有无小神经纤维受损，并评价神经电生理检测在梅毒小神经纤维受损诊断中的价值。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取2012年1月至2014年10月在川北医学院附属医院门诊就诊或住院的梅毒患者36例，男性19例，女17例，年龄31～74岁，平均年龄( 46.00± 11. 71)岁，病程1～5年。按照有无神经系统症状(周围神经及中枢神经系统)分为有神经症状组( 12 例)及无神经症状组( 24例)。神经症状组男性7例、女性5例，其中2例患者表现反映迟钝、运动迟缓、记忆减退，2例患者以癫痫发作为主要表现，8例患者诉肢体麻木、疼痛等周围神经损害症状。无神经症状组男性12例、女性12例(其中3例患者现为二期梅毒，余患者均属潜伏期梅毒)。设立24例健康受试者为对照组，男性12例，女性12例，年龄17 ～63岁，平均年龄( 42. 10±12. 35)岁。

1.2病例选择

纳入标准: ( 1)实验室血清学检查梅毒总抗体定量和抗梅毒特异性抗体试验均阳性; ( 2)伴或不伴不加热血清反应试验阳性。病例排除标准: ( 1)存在糖代谢异常、酒精中毒、维生素B12缺乏、HIV、肿瘤等可引起小纤维病( small fiber neuropathies，SFN)相关疾病; ( 2)神经肌电图检查(正中神经、尺神经、胫神经、腓肠神经)传导速度及波幅未见明显异常。

所有受试者被检测部位皮肤完整，无损害，室温控制在22～25℃。

1.3.1 CHEPs检测( 1)刺激仪器:应用Pathway疼痛和感觉评估系统( Medoc公司生产)。圆形刺激器直径27 mm(面积573 mm2)，加热速度70℃/s，热刺激由计算机控制发出。刺激方式:单个脉冲刺激，刺激间隔6～12 s，连续刺激2～5次。从基线开始(适应温度32℃)，于52℃应用可调节脉冲，刺激部位为右前臂背侧(右上肢)、右颈椎7( C7)和右胸椎12( T12)水平皮肤(后正中线旁开5 cm处)及右胫前部皮肤(右下肢)。在刺激间期，示意受试者从热刺激的范围移开手臂。C7刺激:取颈部过屈位，前额抵床，充分暴露C7棘突，刺激电极紧贴皮肤，朝向椎间孔方向。T12点皮肤:取俯卧位，充分放松，刺激电极紧贴皮肤，朝向椎间孔方向。手背、胫前部皮肤:刺激器紧贴皮肤，尼龙扣轻轻环绕肢体。

受试者在每个部位刺激后给予视觉模拟评分( visual analogue scale，VAS)，即对刺激强度分级( 0～10分) :0分，无疼痛; 1分，轻微强度热觉; 2分，轻度强度热觉;3分，中度强度热觉; 4分，轻微疼痛; 5分，轻度疼痛;6分，中度疼痛; 7分，较强疼痛; 8分，重度疼痛;9分，严重疼痛;10分，无法忍受的疼痛。

( 2)记录仪器: keypoint.net肌电图仪( meodoc公司生产)。设置条件:带通0.5～100 Hz，扫描速度100 ms/D，记录电极参照国际脑电图10－20系统置于Cz(位于鼻根与枕后粗隆形成的连线与双侧外耳孔形成连线的交汇点)和Pz(顶中央)，参考电极置于Fz (额中央)，地线接于手腕，阻抗小于5kohm。

( 3)观察指标: Cz/N550、Cz/P750取N550、P750峰潜伏期。

1.3.2 QST检测刺激仪器应用Pathway疼痛和感觉评估系统( Medoc公司生产)。ATS探头接触的有效面积为900 mm2(边长30 mm)，升温速度可达8℃/s。基线温度为32℃，温度变化率为1℃/s。采用极限法( limits)，即刺激强度逐渐增强直到感觉出现，受试者按反应键终止。测量的内容包括冷觉( cold sense，CS)、热觉( warm sense，WS)、冷痛觉( cold pain，CP)、热痛觉( heat pain，HP)。刺激部位:取坐位右下肢胫前部皮肤。

1.3.3 SSR检测应用keypoint.net肌电图仪( meodoc公司生产)电脉冲刺激腕部正中神经。被受试者取仰卧位，均采用表面电极，上肢记录电极置于手心记录，参考电极置于手背;下肢记录电极置于足心记录，参考电极置于足背。接地电极置于腕上15～30 cm处，刺激强度以拇指(或趾)微屈为准，一般为3～9 mA，刺激持续时间0. 2 ms。两次刺激时间超过10 min，分析时间8 s，灵敏度2 mV，取两次刺激后的平均值。观察右侧SSR潜伏期、波幅变化。

清热利咽，解毒止痛。主治上呼吸道感染所致的各种炎症如咽炎、喉炎、扁桃体炎等，症见咽喉红肿疼痛、口渴、发热、微恶寒、舌边尖红、苔薄黄、脉浮数。可见轻度吞咽困难，咳嗽咯痰，咽黏膜及扁桃体充血。

1.4统计学分析

数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析，以进行统计描述，计量资料各组间采用方差进行分析，以P＜0. 05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况比较

各组间年龄、性别等比较差异P＞0.05，具有可比性，(表1)

表1　各组间一般情况比较

2.2各组间QST( CS、WS、CP、HP)比较

( 1)有神经症状组CS阈值较对照组和无症状组低( P＜0. 05) ; ( 2)有神经症状组WS阈值较对照组高( P＜0. 05) ; ( 3)有神经症状组和无神经症状组CP阈值较对照组低( P＜0. 05)，(表2)。

表2　各组间QST( CS、WS、CP、HP)比较(±s)℃

表2　各组间QST( CS、WS、CP、HP)比较(±s)℃

* P＜0.05，与对照组CS、WS、CP、HP比较; #P＜0. 05，与无神经症状组CS比较;△P＜0. 05，与对照组CP比较。

组别　QST CS　WS　CP　HP对照组　26.27±3.17　 39.95±4.31　 17.86±9.51　 43.81±4.25无神经症状组　23.03±3.85　 42.54±4.64　 6.85±8.57△　48.17±3.23有神经症状组　17.02±8.59* #46.30±3.47*　6.27±10.77*　49.81±4.15*

2.3各组间SSR比较

有神经症状组上下肢潜伏期均较对照组延长( P＜0. 05)，(表3)。

表3　各组间SSR比较(±s) ms

表3　各组间SSR比较(±s) ms

* P＜0. 05，与对照组上下肢潜伏期比较。

组别　SSR上肢　　下肢对照组1.35±0.23　2.05±0.19无神经症状组　1.49±0.28　2.18±0.23有神经症状组　1.64±0.28*　2.38±0.48*

2.4各组间CHEPs比较见

( 1)有神经症状组右下肢潜伏期Cz/N550、Cz/ P750较对照组延长( P＜0. 05) ; ( 2)无神经症状组C7潜伏期Cz/N550较对照组延长( P＜0. 05)，(表4、表5)。

表4　各组间CHEPs比较(±s，ms)

表4　各组间CHEPs比较(±s，ms)

* P＜0.05，与对照组Cz/N550、Cz/P750潜伏期比较。

右上肢潜伏期　右下肢潜伏期组别Cz/N550　Cz/P750对照组　367.70±34.38 455.00±30.34 443.50±40.16　 540 Cz/N550　 Cz/P750 .20±31.17无神经症状组　356.38±56.74 464.54±56.74 460.54±71.55　 600.00±78.00有神经症状组　384.50±70.71 510.50±99.09 496.33±63.51*607.00±103.48*

表5　组间CHEPs比较(±s) ms

表5　组间CHEPs比较(±s) ms

* P＜0. 05，与有神经症状组右C7Cz/N550潜伏期比较。

C7潜伏期T12肢潜伏期组别Cz/N550　Cz/P750对照组　303.20±39.30 390.10±35.27 366.00±34.39　 458 Cz/N550　 Cz/P750 .20±31.86无神经症状组　287.46±38.08*376.08±43.93 394.69±78.70　 507.54±97.09有神经症状组　289.67±19.58 433.00±59.89 383.33±67.43　 513.17±88.11

2.5各组间VAS评分比较见

有神经症状组及无神经症状组右下肢VAS评分较对照组高( P＜0. 05)，(表6)。

表6　各组间右下肢VAS评分比较(±s，分)

表6　各组间右下肢VAS评分比较(±s，分)

* P＜0. 05，与对照组VAS评分比较。

组别　VAS 评分对照组4.20±0.63无神经症状组　3.77±1.09*有神经症状组　5.37±2.64*

3　讨论

早期梅毒未经治疗或治疗不彻底者8%～10%可出现神经梅毒，通常认为梅毒感染后3～18个月侵入中枢神经系统，未经治疗的梅毒20%发展为无症状神经梅毒，4%～9%发展为有症状的神经梅毒［2］。系列临床电生理研究结果表明梅毒可出现周围及中枢神经损害。Mochizuki等［3］对神经梅毒患者行四肢神经传导速度、正中神经及胫神经体感诱发电位( somatosensory evoked potential，SEP)检查。结果显示脊髓痨患者P15-N21潜伏期延长，重症脊髓痨患者P15-N21、N21-P38未引出，N21缺失，经治疗6个月后SEP复查显示P15-N21、N21-P38潜伏期延长，N21可引出。易芳等［6］对40例神经梅毒患者回顾性分析，研究发现有9例梅毒患者临床特征及电生理提示存在周围神经损害。同时，神经梅毒患者可出现脑干听觉诱发电位及视觉诱发电位异常［5－7］。也有梅毒患者患周围性面瘫的报道［7］。

国外通过Bcl-w减少造成感觉性神经病Bclw-/-鼠模型，对其行为学观察发现鼠感觉性神经病病情进展，组织和细胞形态学研究发现无细胞体损伤，存在轴突线粒体大小和代谢异常［8］。对HIV相关远端多发性神经病患者研究发现存在表皮神经纤维密度和形态学、QST检测结果异常［9］。Ueyler等［10］对24例SFN患者炎症因子的表达研究，设立相匹配的正常对照组，研究发现SFN组外周血液IL-2、IL-10、TGF-β1表达较对照组呈双倍增高，远端小腿皮肤活检组织行IL-6、IL-8检测较正常组明显增高( 7倍、5倍)。有报道对SFN患者腓肠神经病理学研究发现存在血管炎的表现［11］。梅毒的发生、发展与细胞凋亡及免疫反应有关［12］，通过以上SFN发病机制研究的一些佐证可以推测梅毒患者可能存在小纤维受损。

CHEPs、QST、SSR是常见三种能够检测Aδ纤维和无髓C纤维功能的客观手段，近年被广泛应用［13－15］。本研究CHEPs、SSR、QST联合检测客观结果显示有神经症状组SSR上下肢潜伏期较对照组明显延长，提示有神经症状的梅毒患者存在无髓C纤维受损;有神经症状组CS、CP阈值较对照组低，有神经症状组WS、HP阈值较对照组高，无神经症状组CP阈值较对照组低，有神经症状组右下肢潜伏期Cz/N550、Cz/P750及无神经症状组C7潜伏期Cz/N550均较对照组延长，这些均可提示梅毒患者存在Aδ纤维受损，尤其是具有神经症状的梅毒患者。联合SSR、CHEPs、QST结果可提示梅毒患者存在小纤维受损( Aδ纤维、无髓C纤维)。但可能由于样本量偏少，又或者梅毒患者的小纤维受损表现为长度依赖性，最先表现在下肢，导致CHEPs仅有部分部位的结果提示异常支持小纤维受损，需进一步加大样本量继续研究。

在无神经症状组QST及CHEPs部分结果亦显示出异常，是否梅毒患者亦存在早期小纤维受损，是否给予早期治疗或干预。且部分梅毒患者存在小纤维受损是否由于一系列炎症反应，引起神经细胞的萎缩脱失、髓鞘断裂、轴突破坏，亦或是调控蛋白的减少致使线粒体大小和代谢变化导致轴突病变，最终发生小神经纤维受损，其具体发生小纤维受损机制均值得进一步研究。

众所周知梅毒的治疗方案和神经梅毒的治疗方案不同，通过CHEPs、SSR、QST联合检测发现部分梅毒患者存在小纤维受损，是否可以更早期诊断神经梅毒，同时按照神经梅毒治疗方案治疗以预防疾病进一步进展加重病情，均值得进一步探讨。

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(学术编辑:柳华)

论著

Preliminary research based on contact heat evoked potentials，sympathetic skin responses，quantitative sensory test in patients with syphilis

TAN Juan1，WANG Xiao-ming1，DENG Hong-jie2，HU Jian-xiu1，ZHAO Xiao-qiong1，HUANG Hui1
( 1.Department of Neurology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Institute of Neurology，North Sichuan Medical College; 2.North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To observe the objective evidence of small nerve fibers that are damaged or not，and to evaluate the diagnostic value of neural electrophysiological detection by conducting a combination of contact heat evoked potentials ( CHEPs)，sympathetic skin responses ( SSR) and quantitative sensory test ( QST) in patients with syphilis.Methods: Comprehensive analysis of the results of CHEPs，SSR，QST and VAS in 24 healthy volunteers ( control group)，and in 36cases of clinically diagnosed patients with syphilis that were classified as asymptomatic ( 24 cases) and neurological symptoms ( 12 cases) groups，respectively.Results: ( 1) The comparison of difference in SSR: The latency of SSR of neurological symptoms group at upper and lower limbs were obviously longer than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).( 2) The comparison of difference in QST: The CS and CP of neurological symptoms group was lower than that of the control group，both with statistical significance; The WS and HP of neurological symptoms group was lower than that of the control group，with statistical significance; The CS of neurological symptoms group was lower than that of the asymptomatic group，with statistical significance; The CP of asymptomatic group was lower than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).( 3) The comparison of difference in CHEPs: The latency of Cz/N550 and Cz/P750 of neurological symptoms group at right lower limb was longer than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).The latency of Cz/ N550 in asymptomatic group at C7 was longer than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).( 4) The comparison of difference in VAS at right lower limb: The VAS of neurological symptoms group and asymptomatic group were higher than that of the control group，with statistical significance ( P＜0. 05).Conclusion: Damage was found in small nerve fibers in some patients withbook=36,ebook=41syphilis.It can be used as objective basis to determine the damage in small nerve fibers by a combined detection of CHEPs，SSR and QST，and is worth further research.

【Key words】Syphilis; Contact heat evoked potentials; Sympathetic skin responses; Quantitative sensory test

作者简介:谭娟( 1985－)，女，硕士。通讯作者:王晓明，E-mail: wangxm238@163.com

基金项目:四川省教育厅自然科学一般项目( 15ZB0187)

收稿日期:2015－03－17

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.10

【文章编号】1005-3697( 2016) 01-0035-04

【中图分类号】R741.044

【文献标志码】A