武祥龙， 刘 柳， 李游嘉， 罗 杰， 盖冬玮， 马景川， 梅其炳

(西北工业大学 生命学院 空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室，陕西 西安 710072)

·研究简报·

2-(N-环己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑的合成及其晶体结构

武祥龙， 刘 柳， 李游嘉， 罗 杰， 盖冬玮， 马景川， 梅其炳*

(西北工业大学 生命学院 空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室，陕西 西安 710072)

以利鲁唑为原料，与硫酸肼经回流反应制得2-肼基-6-三氟甲氧基苯并噻唑(2)； 2经氯化亚砜氯代制得2-氯-6-三氟甲氧基苯并噻唑(3)； 3与环己胺经取代反应合成了新化合物2-(N-环己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑(4)，其结构经1H NMR, IR,元素分析和X-射线单晶衍射表征。4(CCDC： 1 440 686)属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a=10.617(3) Å，b=13.607(4) Å，c=16.619(5) Å，V=2 201.8 Å3，Dc=1.422 g·cm-3，Z=6，R1=0.082 0，wR2=0.235 1。

利鲁唑； 苯并噻唑； 合成； 晶体结构

利鲁唑是苯并噻唑类衍生物，于二十世纪50年代作为中枢肌肉松弛药物进行研究开发。1995年，美国FDA批准利鲁唑用于治疗侧索硬化症[1]。以利鲁唑为母体的N-烷基化取代衍生物属于苯并噻唑类衍生物，具有抗菌[2]、镇痛、抗炎及抗惊厥等广泛的药理和生物活性[3]，也是很多生物活性物质的重要结构单元，受到研究人员的日益关注。

利用结构中的2-位氨基直接与卤代烃反应是制备2-氨基苯并噻唑的N-烷基化衍生物的理论方法。但是该方法原料转化率不高、产物选择性差，通常制得噻唑环上亚胺基氢原子被烷基取代的产物[4]。硫酸烷基酯作为烷基化试剂与芳胺通过亲核取代进行烷基化，反应活性较高，原料毒性较大。采用金属催化的方法制备N-烷基化苯并噻唑也有文献报道[5-7]；胡燚等[8]综述了离子液体在烷基化反应中的作用，为烷基化反应提供了系统介绍。

本文以利鲁唑(1)为原料，与硫酸肼回流反应将其2-位氨基转化为肼基制得2-肼基-6-三氟甲氧基苯并噻唑(2)； 2经氯化亚砜氯代制得2-氯-6-三氟甲氧基苯并噻唑(3)； 3与环己胺经取代反应合成了新化合物——2-(N-环己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑(4, Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR,元素分析和X-射线单晶衍射表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度未校正)；INOVA-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；EQUINOXX55型红外光谱仪(KBr压片)；Vario EL Ⅲ CHNOS型元素分析仪；Smart Apex II CCD型X-射线单晶衍射仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成[9]

在500 mL三口瓶中依次加入乙二醇350 mL，1 23.42 g(0.1 mol)，硫酸肼19.52 g(0.15 mol)和82%水合肼80 mL，氮气保护下升温至135 ℃，搅拌下回流反应4 h(TLC监测)。冷却至室温(析出大量白色晶体)，加适量冷水，搅拌使其沉淀完全，抽滤，滤饼用冷水洗涤，真空干燥得鱼鳞状灰白色晶体18.7 g，收率75%， m.p.206～208 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.22(s, 1H, NH), 7.79(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.35(d,J=8.7 Hz, 1H, ArH), 7.17(dd,J=8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H, ArH), 5.12(s, 2H, NH2); IRν: 3 362(N—H), 3 065(C—H), 2 361(C=N), 1 660(C=C), 1 564(C=C), 1 464(C=C), 1 261(C—O), 1 123(C—F) cm-1; Anal. calcd for C8H8N3OSF3: C 38.56, H 2.43, N 16.86; found C 38.44, H 2.34, N 16.75。

(2) 3的合成[9]

在三口瓶中加入氯化亚砜120 mL，加冷凝管和尾气吸收装置，升温至65 ℃，搅拌下缓慢加入2 12.45 g(0.05 mol)，滴毕(约1.5 h)，于60 ℃反应4 h。减压蒸出SOCl2，残余物用适量二氯甲烷溶解，减压蒸出溶剂，重复该操作4～5次，直至残余SOCl2被除净。残余物用适量二氯甲烷溶解，依次用水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，冷却得淡红褐色固体，用石油醚(60～90 ℃)重结晶得白色晶体3 10.71 g，收率85%, m.p.38～39 ℃;1H NMRδ: 7.96(d,J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.66(s, 1H, ArH), 7.37(d,J=8.9 Hz, 1H, ArH); IRν: 3 099(C—H), 3 078(C—H), 2 361(C=N), 1 480(C=C), 1 452(C=C), 1 262(C—O), 1 016(C—F) cm-1; Anal. calcd for C8H3NOSF3Cl: C 37.88, H 1.19, N 5.52; found C 37.94, H 1.13, N 5.59。

(3) 4的合成

将3 1.27 g(5 mmol)溶于10 mL环己胺中，搅拌下于45 ℃反应过夜。减压蒸出未反应的环己胺，残余物溶于二氯甲烷100 mL，依次用水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色固体，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷)纯化得白色固体，用无水乙醇重结晶得无色晶体4，收率80.3%, m.p.96～97 ℃;1H NMRδ: 7.46(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.44(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH), 7.15(dd,J=8.7 Hz, 3.2 Hz, 1H, ArH), 3.56(t,J=9.6 Hz, 1H, NH), 2.12(dd,J=12.7 Hz, 3.4 Hz, 2H), 1.81～1.74(m, 2H), 1.69～1.61(m, 1H, CH), 1.52～1.14(m, 6H); IRν: 3 231(C=N), 2 933(C—H, methylene), 2 858(C—H, methylene), 2 361(C=N), 1 616(C=C, aromatic), 1 548(C=C, aromatic), 1 456(C=C, aromatic), 1 249(C—O), 1 162(C—F) cm-1; Anal. calcd for C14H15N2OSF3: C 53.15, H 4.78, N 8.86; found C 53.33, H 4.68, N 8.67。

1．3 晶体结构测定

取4晶体(0.35 mm×0.28 mm×0.14 mm)置衍射仪上，于室温用石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.710 73 Å)，以ω-2θ扫描方式，在1.34 °≤θ≤25.10 °, -12≤h≤12, -13≤k≤16, -19≤l≤18范围收集10 932个衍射点，其中7 747个独立衍射点(Rint=0.042 9)，晶体结构由程序SHELXS-97和SHELXL-97直接法解出[10-11]。 4(CCDC： 1 440 686)的晶体学参数见表1。

2 结果与讨论

2.1 晶体结构

4的晶体结构图和晶胞堆积图分别见图1和图2，部分键长见表2。

4的晶体结构解析表明：三个化合物分子互成角度构成重复单元，再堆积成晶体。每个分子结构的二面角略有区别，苯并噻唑中苯环和噻唑环共平面。环己烷环是稳定的椅式构象，苯并噻唑平面与环己烷的环呈一定角度。

表1 4的晶体学数据

表2 4的部分键长

图1 4的晶体结构图

图2 4的晶胞堆积图

由表2可见，S—C键长在1.729～1.749 Å， F—C键长在1.212～1.352 Å。噻唑环上C—N键长比与苯环相连的C—N键长较短，例如N3—C22为1.292 Å， N4—C22为1.327 Å，而与苯环相连时，N3—C21则为1.402 Å， N4—C23为1.460 Å。氧与三氟甲基中O—C键长比氧与苯环相连时短，如O1—C1键长为1.210 Å，而O1—C2键长为1.404 Å。另外两个分子上有类似结构特点，三分子互呈一定角度排列。

2.2 合成

2的稳定性较差，因此反应中需N2保护，产物需要真空干燥。文献[9]报道，反应液中加等体积水以使2沉淀完全，本实验发现加水会导致收率降低。本文采用低温的方法，反应液冷却至室温后，加适量冰水，收率较高，并且纯度好，不需分离提纯，真空干燥后直接使用。

在3的合成中反应产生SO2，需要尾气吸收装置。该反应较快，产生大量气体，应缓慢分批加入反应物。产物熔点较低，除去溶剂后残余物为褐色油状，冷却后呈固态。用二氯甲烷反复蒸馏，以完全除掉SOCl2，而实际上SOCl2仍有残留。因此需要将产品溶于二氯甲烷后，用水反复洗涤。

3 结论

以利鲁唑为原料，经过三步反应，合成了新化合物——2-(N-环己胺)-6-三氟甲氧基苯并噻唑，且获得了其单晶。该方法为苯并噻唑氨基上的烷基化提供了新的思路。晶体结构研究所获得的晶胞参数、晶体密度和空间群等信息为化合物的构效关系研究提供实验数据。

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Synthesis and Crystal Structure of 2-(N-cyclohexylamine)-6-trifluoromethoxy-benzothiazole

WU Xiang-long, LIU Liu, LI You-jia, LUO Jie,GAI Dong-wei, MA Jing-chuan, MEI Qi-bing*

(Key Laboratory for Space Bioscience and Biotechnology, School of Life Sciences,Northwestern Polytechnical University, Xi’an 710072, China)

Riluzole was firstly transformed into (6-trifluoromethoxy-benzothiazol-2-yl)-hydrazine, then was chloridized by SOCl2to obtain 2-chloro-6-trifluoromethoxy-benzothiazole(3). The novel compound, 2-(N-cyclohexylamine)-6-trifluoromethoxy-benzothiazole(4), was synthesized by substitution reaction of 3 with cyclohexylamine. The structure was characterized by1H NMR, IR, elemental analysis and X-ray single crystal diffraction. 4(CCDC： 1 440 686) belongs to triclinic system, space groupP-1 witha=10.617(3) Å,b=13.607(4) Å,c=16.619(5) Å,V=2 201.8 Å3,Dc=1.422 g·cm-3,Z=6,R1=0.082 0,wR2=0.235 1.

riluzole; benzothiazole; synthesis; crystal structure

2015-12-16

国家自然科学基金资助项目(21202130)； 中央高校基本科研业务费专项资金资助(3102014JCQ15005)； 国家大学生创新创业训练计划项目(201510699278)； 陕西省自然科学基础研究计划面上项目(2015JM2067)

武祥龙(1982-)，汉族，山东阳谷人，博士，副教授，主要从事有机合成及药物化学的研究。 E-mail: wuxianglong@nwpu.edu.cn

梅其炳，教授， Tel. 029-88460769, E-mail: gahpyudx@163.com

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15404