魏珂瑶, 吉 虎, 吴 琦, 赵 欣, 段 然, 雷良才, 李海英

(辽宁石油化工大学 化学化工与环境学部，辽宁 抚顺 113001)

·综合评述·

采用ATRP/CuAAC技术制备新型大分子的研究进展

魏珂瑶, 吉 虎, 吴 琦, 赵 欣, 段 然, 雷良才, 李海英*

(辽宁石油化工大学 化学化工与环境学部，辽宁 抚顺 113001)

综述了近几年ATRP/CuAAC技术在聚合物合成中的应用，包括环状聚合物的制备、嵌段和接枝聚合物的制备、一锅法ATRP-CuAAC, CuAAC和ATRP联用技术在生物化学中的应用等。参考文献31篇。

点击化学； 原子转移自由基聚合； 铜催化的叠氮/炔1,3-偶极环加成； 功能化聚合物； 制备； 综述

2001年，诺贝尔化学奖得主Sharpless[1]首次提出了“点击化学(Click chemistry)”的概念，其主旨是通过小单元的拼接，快速可靠地完成各类分子的化学合成。该类反应具有操作简单、选择性高、产物易分离且副产物少等优点[2]。“点击化学”为有机合成化学带来了重大突破，其反应过程被形象地描述为像点击鼠标一样简单、高效、通用。自Hawker[3]首次将“点击化学”应用于聚合物材料的合成以来，其已在高分子科学领域产生了巨大影响。大量通过“点击化学”制备新型功能聚合物的文献已被报道[4-5]，可见其无论在高分子设计还是高分子合成中都是十分有效的技术。

原子转移自由基聚合(ATRP)是一种新的聚合方法，兼备“活性”/可控聚合和自由基聚合的优点，能够制备分子量及分子量分布可控、具有精确结构的聚合物。ATRP与点击化学的结合拓宽了聚合物合成的思路，在结构复杂的大分子，如线型[6]、星型[7]、树枝型[8]和超支化[9]聚合物的合成中有广泛应用，是当今高分子合成领域的研究热点之一。在众多点击化学反应类型中铜催化的叠氮/炔的1,3-偶极环加成(CuAAC)与。ATRP联合应用的研究最为普遍，已有大量的研究报道[10-12]。

本文对近几年ATRP/CuAAC技术在环状、接枝、嵌段等复杂结构大分子合成中的应用进行了综述，主要包括环状聚合物的制备、嵌段和接枝聚合物的制备、一锅法ATRP-CuAAC、CuAAC和ATRP联用技术在生物化学中的应用等。

环状聚合物的制备方法之一是利用两端功能化的线型大分子“首尾”反应闭合成环。由带有炔基的引发剂引发单体进行ATRP聚合，聚合结束后大分子末端存在的卤素原子易被叠氮基团取代，形成具有反应活性的官能团，再通过炔基和叠氮基的分子内点击反应制得环状聚合物。

Dong等[13]首先通过CuAAC合成了含有炔丙基末端的线性聚环氧乙烷(PEO)大分子引发剂(2)，然后引发苯乙烯聚合，经叠氮化制得末端含有叠氮基的二嵌段聚合物PEO-b-PS(3)。最后在稀溶液条件下发生分子内点击反应，得到环状蝌蚪形聚合物c-PEO-b-PS(4, Scheme 1)。

Cai等[14]通过类似的方法合成了侧链含偶氮苯官能团的两亲性环状无规共聚物。首先通过含有偶氮苯侧链的苯乙烯单体[6-(4-苄氧基)-己氧基-(4-甲氧基偶氮苯基)乙烯，BHME]的ATRP得到均聚物PBHME，再将PBHME作为大分子引发剂引发丙烯酸叔丁酯(t-BA)聚合。将制得的聚合物叠氮化，在极稀溶液中分子内点击成环，得到具有光学活性的环状聚合物。

李金霞[15]合成了含有炔基的有机卤化物引发剂2-甲基-2-溴-丙酸-(4-甲基-4-羟甲基)-1-戊炔酯(MBPPE)，引发苯乙烯聚合，随后与叠氮化钠(NaN3)反应得到线形聚合物前驱体l-PS-N3。然后，在稀溶液(0.13%)条件下，l-PS-N3进行分子内点击成环反应，制备了环状聚苯乙烯c-PS。最后，c-PS通过酯化反应制得大分子引发剂，引发甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)进行ATRP聚合制得蝌蚪形嵌段聚合物c-PS-b-PHEMA(Scheme 2)。Laurent等[16]通过类似的方法合成了环状聚苯乙烯。由4-乙酰氧基苯乙烯聚合得到线形聚4-乙酰氧基苯乙烯(l-PAS-Br)，随后通过叠氮化和点击反应制得环状聚合物(c-PAS)，并进一步合成了环状树枝化聚合物。

许鹏等[17]合成了聚甲基丙烯酸丁酯和聚甲基丙烯酸甲酯环状嵌段聚合物(c-PBA-b-PMMA)。通过功能化引发剂溴代异丁酸丙炔酯(PBiB)引发两种单体聚合，合成线型聚合物l-PBA-Br和l-PBA-b-PMMA-Br， NaN3反应将Br转化为N3，最后在稀溶液条件下进行分子内环化，合成出环状大分子c-PBA-b-PMMA(Scheme 3)。

环状大分子也可通过分子间的点击反应制备，即带有不同功能基团的链状聚合物之间发生CuAAC拼接在一起形成环状大分子。Lee等[18]通过1,1,1-三溴乙烷引发苯乙烯聚合合成末端带有Br的三臂星状苯乙烯聚合物，然后通过与NaN3反应引入N3得到末端为叠氮基团的三臂星形聚合物，最后通过分子间点击反应得到双环聚苯乙烯(Scheme 4)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

蝌蚪形环状聚合物可进一步改性聚合，合成所需性能的高分子；树枝化聚合物在纳米材料、光电材料等方面应用广泛。这些环形的拓扑结构在自然界中也广泛存在，生物体内也存在着一些环形的生物大分子，因此对环状聚合物的高效合成的研究越来越广泛。由上述例子可见，ATRP和CuAAC的结合在环状聚合物的制备中具有广泛应用。点击化学的出现解决了长链聚合物端基官能团反应活性低的问题，但聚合物成环过程中不可避免的形成链间反应的副产物，因此分子内点击成环反应都需要在稀溶液条件下进行。

Scheme 5

2 嵌段和接枝聚合物的制备

ATRP/CuAAC技术常用于制备一些结构多样、种类丰富的嵌段或接枝聚合物。通常是将ATRP制备出的聚合物端基进行修饰，使其末端具有炔基或叠氮基封端结构，再通过CuAAC反应形成接枝或嵌段结构。

乔莎莎等[19]利用烯丙醇、2-溴异丁酰溴经低温改性制备得到了一端为烯丙基，一端为碳溴键的多功能性小分子ATRP引发剂，通过聚合反应得到聚二甲基丙烯酰胺均聚物(PDMAAm)。均聚物与NaN3反应制备端叠氮基线性聚二甲基丙烯酰胺(l-PDMAAm-N3)。同时利用双羟基聚二甲基硅氧烷、丙炔溴和叔丁醇钾合成端炔基聚二甲基硅氧烷(PDMS)，在五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化下通过CuAAC得到PDMAAm-PDMS-PDMAAm三嵌段聚合物。链段中的三唑环基团具有生物活性，所得嵌段聚合物药物控制释放及生物材料领域。

Fatime等[20]制备了含氟的嵌段共聚物。首先合成了甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯无规共聚物(P(HEMA-co-MMA))和嵌段共聚物P(HEMA-co-MMA)-b-PPEGMA(聚(乙二醇)甲基丙烯酸乙酯)，随后用炔基修饰端基，制得炔基封端的嵌段聚合物，再与2,3,4,5,6-五氟苄基叠氮化物发生点击反应制得含氟的两亲性嵌段聚合物(Scheme 5)。

Shi等[21]合成了侧链末端为伞状结构的分子刷。首先通过大分子引发剂聚甲基丙烯酸[2-(2-溴异丁酰氧)]乙酯PBIEM引发t-BA聚合，制得接枝聚合物PBIEM-g-(PtBA-Br)。随后与NaN3反应引入叠氮基团，随后与含有丙炔基团的树状聚酰胺大分子进行点击反应，形成侧链末端为伞状结构的接枝聚合物。

Sun等[22]以2-甲氧基-2′-溴代异丁酸(MEG-Br)为引发剂，合成了聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，再通过开环反应引入叠氮基团。同时制备了炔端基的甲氧基聚乙二醇(MEPG)和聚苯乙烯(PS)，利用点击反应将两种聚合物接入到PGMA主链中，制得双亲性分子刷结构的接枝聚合物。分子刷接枝度达96%,分子量分布为1.12。

Li等[23]合成了含有吊坠环的接枝共聚物。首先制备了含有炔基的环状聚苯乙烯，同时通过ATRP合成了聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，并引入叠氮基团制得了聚(3-叠氮基-2-甲基丙烯酸羟丙酯)。最后通过炔基和叠氮基间的点击反应制得了含有聚苯乙烯吊坠环的接枝共聚物(Scheme 6)。

与环状聚合物不同，复杂结构的接枝和嵌段聚合物都是通过分子间点击反应拼接而成的两亲性聚合物，其合成过程更加高效，准确。两亲性聚合物具有pH温度响应、自组装特性等独特的性能，在众多领域具有潜在的的应用前景。

3 一锅法ATRP-CuAAC

ATRP与CuAAC都具有高转化率、高效率等特点，且都采用Cu(I)为催化剂、含氮基的物质为配体，因此将二者同步进行是制备窄分子量功能性聚合物的良好途径[24-25]。相对于分步进行的ATRP/CuAAC，一锅法不仅减少了合成过程和提纯步骤，还节约了反应时间和试剂，是聚合物合成技术的一大进步。一锅法ATRP-CuAAC分为两类：依次反应和同步反应。前者是指在相同的催化条件下，一锅内进行ATRP和CuAAC，但反应不是同时进行；后者是在同样的催化条件下，一锅内同时发生两个反应。

Doran等[26]通过依次反应(先CuAAC后ATRP)合成了聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯接枝共聚物(PS-g-PMMA)。首先合成了苯乙烯和对氯甲基苯乙烯的无规共聚物[poly(S-co-4-CMS)]，再加入NaN3制得苯乙烯和4-叠氮基甲基苯乙烯无规共聚物[poly(S-co-4-AMS)]。在反应釜中先加入炔丙基-2-溴异丁酸(PgBiB)和无规共聚物，通过CuAAC反应将小分子引发剂接枝到poly(S-co-4-AMS)主链上，随后加入MMA，以PgBiB为引发剂通过ATRP反应将PMMA接枝到主链上，制得PS-g-PMMA。

Xu等[27]通过依次聚合(先ATRP后CuAAC)合成了荧光纳米粒子。首先通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合合成了大分子引发剂(对氯甲基苯乙烯和丙炔马来酸酐的无规共聚物[P(CMS-co-NPM)]，同时通过铃木反应合成含芴基的叠氮物PFC6N3。在反应釜中先加入大分子引发剂引发乙二醇甲基丙烯酸甲酯聚合，随后加入PFC6N3通过分子间点击反应制得聚乙二醇修饰的荧光纳米粒子。

Zhao等[28]首先合成了单体2-(2-溴丁氧基)甲基丙烯酸甲酯(PBIEMA)并将其叠氮化(PAIEMA)，通过RAFT聚合将两种单体合成嵌段共聚物(PBIEMA-b-PAIEMA)。将炔基化聚乙二醇(m-PEG)、聚苯乙烯(PS)和嵌段共聚物同时加入反应釜中， 通过ATRP和CuAAC同步反应制备了不同聚合度的两亲性共聚物大分子刷(PBIEMAm-g-PSn)-b-(PAIEMAa-g-PEOb)。

Murtezi等[29]通过光引发同步反应制备了嵌段聚合物PS-b-PMMA。首先采用ATRP聚合合成ω-叠氮端基苯乙烯(PS-N3)(Mw/Mn=1.18)。然后通过2-溴-2-甲基丙酰溴和丙炔醇在三乙胺中合成大分子引发剂PBM(聚2-炔基-2-溴-2-甲基丙酸乙酯)。将MMA∶PS-N3∶PBM ∶Cu(II)Br ∶PMDETA(N,N,N’,N”,N”-五甲基二乙烯三胺) 按照摩尔比为50 ∶1 ∶1 ∶1 ∶1的比例加入反应釜中，通过紫外光引发ATRP和CuAAC同步反应制备PS-b-PMMA 嵌段聚合物，聚合物PS-b-PMMA(Scheme 7)。

Scheme 6

Scheme 7

4 CuAAC和ATRP联用技术在生物化学中的应用

CuAAC和ATRP不仅在合成聚合物中有大量的应用，在生物化学中也有重要的应用。Zhou等[30]采用两种技术合成了聚丙烯酸-聚乙二醇多响应性水凝胶。首先通过四臂星状大分子引发剂引发丙烯酸叔丁酯(t-BA)ATRP聚合，随后将四臂末端溴原子转化为叠氮基团。同时合成双端为炔基的聚乙二醇，最后通过分子内和分子间点击反应形成不同链长的具有交联结构的水凝胶。

Pan等[31]通过两种技术联合合成了单链DNA(ssDNA)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)组成的嵌段和杂臂星型热敏共聚物。实验中，首先合成了炔基修饰的寡核苷酸，然后通过溴代醇和叠氮化钠在Me2CO/H2O中反应得到叠氮醇中间体，再与2-溴异丁酰溴发生酯化反应制得叠氮酯引发剂。通过ATRP制备叠氮官能化的线性和三臂星型聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)均聚物，随后以硫酸铜/三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和抗坏血酸钠的催化下制备了PNIPAAm-co-ssDNA。

水凝胶具有良好的生物相容性，在生物医药、组织工程等方面发挥着重要作用；DNA修饰的纳米材料在基因的快速检测、生物传感器等领域有广泛应用。目前点击化学和ATRP在新药物的合成、纳米粒子改性等领域迅速发展，关于高分子胶束药物载体和水凝胶控制释放体系研究受到广泛关注，因此两种技术的结合在生物化学领域有着重要的意义。

随着材料学和高分子科学的飞速发展，对结构精确且窄分布的功能性聚合物需求迫切。CuAAC和ATRP联用技术已经成为一种高分子合成的有效手段。两种技术的结合拓宽了聚合物的合成方法，丰富了聚合物的种类，对合成结构复杂、精确且性能优异的复合材料具有重要价值。对两种技术更多的探索和更深入的研究将成为聚合物制备方法的新热点，也将为功能聚合物和聚合物材料的制备带来新的活力。

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Research Process on Preparation of Novel Macromolecular by ATRP/CuAAC Technique

WEI Ke-yao, JI Hu, WU Qi, ZHAO Xin,DUAN Ran, LEI Liang-cai, LI Hai-ying*

(Chemical Engineering and Environmental Engineering, Liaoning Shihua University, Fushun 113001, China)

The application of CuAAC and ATRP in polymer synthesis in recent years were reviewed with 31 references. Preparation of cyclic, block and graft polymers, one-pot ATRP-CuAAC and the application of CuAAC and ATRP hyphenated techniques in biological chemistry were discussed in detail.

click chemistry; atom transfer radical polymerization; copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition; functional polymer; preparation; review

2016-01-04

魏珂瑶(1990-)，女，汉族，江苏无锡人，硕士研究生，主要从事高分子的合成研究。 E-mail: 545606744@qq.com

李海英，教授， E-mail: haiying.li@hotmail.com

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10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.16003