刘雪茹



咖啡酸片治疗食管癌放疗后血细胞减少的疗效观察

刘雪茹

【摘要】目的观察咖啡酸片防治食管癌放疗所致血细胞减少的疗效。方法选择收治的食管癌患者48例，随机分为2组。所有患者均(60)Co常规照射，放疗中每3天检查血常规1次，治疗组在血常规检查发现白细胞减少的第2天起开始口服咖啡酸片，对照组口服利血生和维生素B4片，应用至4周。观察2周患者白细胞计数和血小板的变化，同时观察肝功能、肾功能、心肌酶、电解质变化。结果治疗后白细胞计数、血小板≥5×109例数比较，治疗组明显高于对照组(P＜0.05)。结论咖啡酸片可降低放疗对血液系统的毒副作用，升高白细胞，升高血小板，并加速进食恢复，观察表明咖啡酸片治疗食管癌放疗所致血细胞减少疗效明显，值得临床推广应用。

【关键词】咖啡酸类;白细胞减少;放射疗法，计算机辅助;食管肿瘤

食管癌是我国较常见的恶性肿瘤，恶性程度高且预后差，食管癌的死亡占全部恶性肿瘤死亡的16.05%，居第四位［1］。该病原发于黏膜上皮，大多为鳞癌，少数为腺癌，其治疗的方法根据患者的病期、病变的部位、患者一般情况及有无转移来决定是否手术、放疗、化疗或综合治疗。随着社会老龄化的来临，老年人口的比重逐渐增加，老年食管癌患者的比重也逐渐增加，因此对这类患者的治疗相当重要。在老年这个群体中，年龄相关的变化和心脑血管以及贫血等合并症明显增加，各脏器生理功能状态相对低下，提示他们属于异质性群体，因此非手术治疗已引起了相当大的关注。放化疗是目前公认的两大非手术治疗方法。早期患者采用手术联合放疗，晚期食管癌的治疗以放疗为主，放疗易导致骨髓造血系统功能抑制，白细胞、血小板下降，进而诱发感染和出血。我院2010年3月至2011年10月份应用咖啡酸片治疗食管癌患者放疗中白细胞减少48例，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院2010年3月至2011年10月收治的食管癌患者48例，均为早、中期发现，行根治性手术治疗成功。其中男31例，女17例;年龄49～71岁，中位年龄55岁;随机分为2组。治疗组:男17例，女7例;中位年龄58 (49～75)岁;中位病程3个月(22 d～13个月)。对照组:男16例，女8例;中位年龄56 (51～76)岁，中位病程3.5个月(5 d～11个月)。病变位置:颈段2例，胸上段12例，胸中段22例，胸下段12例。术后病理显示:高、中分化鳞状细胞癌40例，低分化鳞状细胞癌8例。排除标准:有放射治疗禁忌证，如存在消化道出血或穿孔，一般情况极差，心力衰竭、重度营养不良者。

1.2方法

1.2.1手术方式:颈段及胸上段癌行食管内翻拔脱术及颈部淋巴结清扫术，左胸入路食管癌根治性切除术并胸腹二野淋巴结清扫术。

1.2.2放疗方法:患者在手术后2个月内开始放射治疗，采用X线照射食管床，60Co照射双锁骨上淋巴引流区。全纵隔照射野，先单前野垂直照射，中平面剂量30～40 Gy，再以两侧水平野或两个前斜野照射，纵隔总剂量为45～60 Gy。照射方式为常规分割每次1.8～2.0 Gy，1次/d，每周5次，5周完成。

1.2.3常规治疗:2组均给予易消化、富含营养饮食，保证足够的能量供给，并给予保持生活卫生、氯己定漱口防治感染等措施。每3天复查血。

1.2.4药物治疗:治疗组从发现白细胞＜4.0×109/L 第2天开始予咖啡酸片3片，3次/d;对照组从发现白细胞＜4.0×109/L第2天开始服用利血生片20 mg，3次/d;维生素B4片20 mg，3次/d。2、4周后评定疗效。

1.3观察指标治疗开始后每3天检查外周血白细胞计数、血小板计数等血分析指标，并复查肝功能、肾功能、心肌酶、电解质变化。

1.4统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1咖啡酸对食管癌患者放疗后对白细胞及血细胞的疗效治疗组治疗2周后白细胞计数变化明显高于对照组，差异有统计学意义(t=2.327，P＜0.05)。治疗4周后治疗组亦明显高于对照组(t=6.837，P＜0.01) ;咖啡酸治疗4周后血小板≥5×109例数高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.17，P＜0.05)。见表1、2。

表1　咖啡酸片对白细胞计数的影响n=24，×109，±s

表1　咖啡酸片对白细胞计数的影响n=24，×109，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别　治疗前　治疗2周后　治疗4周后治疗组　5.71±1.45　3.27±1.24* #　7.10±1.69*#对照组　5.55±1.46　2.45±1.17*　3.87±1.02*

表2　咖啡酸片对血小板的影响　n=24，例(%)

2.2治疗组治疗前后肝功能、肾功能结果指标比较治疗组肝功能、肾功能、心肌酶、电解质治疗前后有不同程度升高(P＜0.05)。见表3。

表3　治疗组治疗前后肝功能、肾功能结果指标比较n=24，±s

表3　治疗组治疗前后肝功能、肾功能结果指标比较n=24，±s

注: AST，天门冬氨酸氨基转移酶; ALT，丙氨酸氨基转移酶; ALP，碱性磷酸酶; ALB，白蛋白; CR，肌酐; UA，尿酸

指标　治疗前　治疗后　P值AST(U/L)31.15±4.18　34.15±4.18　＜0.05 ALT(U/L)　32.50±3.34　33.61±3.64　＜0.05 ALP(U/L)　79.00±11.45　82.00±12.36　＜0.05 ALB(g/L)　42.50±5.128　41.61±4.89　＜0.05 CR(μmol/L)　105.20±14.75　112.60±11.98　＜0.05 BUN(mmol/L)　7.86±2.12　7.64±1.96　＜0.05 UA(μmol/L)312.01±24.15　326.15±21.45　＜0.05

2.32组疗效比较治疗组放疗完成率为95.8% (23/24)，其中1例中断，中断率为4.2%;对照组放疗完成率为79.1%(19/24)，中断5例，中断率为20.8%，对照组放疗完成率低于治疗组，但差异无统计学意义(χ2=1.71，P＞0.05)。

2.4治疗过程中出现的反应2组患者在治疗中均未出现肝、肾功能减退、心力衰竭、放射性肺炎、食管穿孔等并发症，血红蛋白无明显下降。放疗至2～3周时2组部分患者出现食管黏膜水肿，吞咽困难加重，其中对照组患者症状的更为明显且伴进食疼痛和胸骨后隐痛，其中4例患者因不良反应未完成放疗，而治疗组均完成放疗疗程。1例患者口服咖啡酸片第2周出现一过性肝酶升高(Ⅰ度)，2周后自行好转。1例患者服药1周后出现轻度恶心(Ⅰ度)。48例患者均未因不良反应停药或减量。

3　讨论

食管癌是常见、难治的恶性肿瘤，在世界范围内发病率呈上升的趋势，病死率高达90%［1］。在亚洲，主要的病理类型为鳞癌，占90%以上［2］。对早、中期食管癌患者主要采用以手术或放疗为主、化疗为辅的综合治疗模式;对晚期食管癌患者则采用以化疗、放疗为主的综合治疗。放射治疗在食管癌治疗中占有重要位置，适应证的范围较宽。但是由于食管癌患者年龄较大，放疗不良反应特别是骨髓抑制导致出血和感染风险增加，使部分患者难以坚持完成整个疗程，使得病变部位往往无法取得足够的照射量，5年生存率较低。

放疗作为传统的治疗方法在食管癌中被广泛应用，但由此所造成的造血干细胞DNA损伤以及其他影响细胞增殖性代谢的毒性作用甚至引起骨髓抑制，血细胞下降是目前需解决的问题。骨髓抑制主要治疗方法包括成分输血补充缺失的血细胞成分、应时应用造血生长因子减轻并发症、骨髓移植或外周造血干细胞移植作为放化疗后的拯救治疗等。对于血小板减少的药物药物治疗包括TPO及TPO受体激动剂和利妥昔单抗疗效确切且相对安全［1，2］。

重组人粒细胞集落刺激因子因价格昂贵，疗效不能持久，临床应用受到限制。咖啡酸又称3，4-二羟基肉桂酸或3，4-二羟基苯丙烯酸，广泛存在于多种植物中，具有抗氧化、抗炎、止血、升白细胞及升血小板等作用［3］。目前已经有大量基础和临床实验为咖啡酸片的应用提供了可靠的依据:咖啡酸片是血液系统用药，具有止血，提升白细胞和血小板以及利胆、降血脂等作用。有学者报告，给予咖啡酸片300 mg·kg－1·d－1，可显著降低小鼠平均血小板体积(MPV)，明显减少阿糖胞苷诱发的小鼠血小板损伤，结果表面咖啡酸片对化疗药物对血小板破坏增多及生成减少具有预防和治疗作用［3］。咖啡酸片提升血小板、白细胞的途径主要有: (1)刺激巨核细胞合成蛋白质，增加巨核细胞数量进而增加血小板的生成，促进粒细胞DNA合成; (2)刺激粒细胞增殖、成熟、分化、释放，进而增加白细胞的生成。实验研究表明它可抑制蛋白质激酶和酪氨酸激酶活性，抑制大鼠脂质过氧化介导的肝损伤［2］，降低动物AST、ALT、ALP，乳酸脱氢酶(LDH)和胆红素水平。咖啡酸具有抗肿瘤功效，可通过激活caspase-3和PARP降解诱导人白血病细胞株U937细胞凋亡［4］。咖啡酸可通过抑制炎性细胞因子如IL-1β，IL-8和TNF-α表达，而增加抗炎性细胞因子如IL-10的表达，从而抑制人肝癌细胞系生长［5］。Zhang等［6］研究表明咖啡酸对阿糖胞苷致小鼠白细胞、血小板减少有预防和治疗作用。利血生、维生素B4作为临床常用的升白细胞药物，有增强机体单核巨噬细胞系统的功能，刺激白细胞生成作用。咖啡酸片治疗免疫性血小板减少性紫癜的研究［7，8］较多，其中林文远等［7］的研究表明，咖啡酸片治疗51例PLT＜30×109/L的ITP患者的总有效率为51.0%，中位起效时间4周，不良反应轻微。并且咖啡酸的疗效与患者性别、年龄以及疾病分期无关，而与患者治疗前的血小板计数有关。治疗前PLT ≥20×109/L的患者咖啡酸治疗的总有效率显著高于血小板计数＜20×109/L的患者。

病例资料中，大部分患者在2周内起效，与其他研究［9，10］类似。咖啡酸片治疗有效的患者继续服用至4周疗效可以维持。另外，本研究中48例完成4周疗程的患者，仅1例患者在用药第2周出现Ⅰ度肝酶升高，另有1例患者服药1周后出现Ⅰ度恶心，患者均自行好转。

综上所述，本研究显示咖啡酸升白细胞、血小板疗效明显优于利血生、维生素B4片缩短粒细胞缺乏时间，提高机体免疫功能，减少各种感染机会，总体效果较好，服药过程中未出现明显不良反应。咖啡酸片不不仅对放疗和化疗所致白细胞、血小板减少疗效显著，且疗效持久，基础研究证明有抗肿瘤作用，对肿瘤患者延缓复发、延长生存可能有一定的治疗作用，服用方便易被接受，值得推广应用。

参考文献

1中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版).中华血液学杂志，2012，33:975-977.

2秦平，侯明.2012版成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识解读.临床血液学杂志，2013，26:151-155.

3杨九凌，祝晓玲，李成文，等.咖啡酸及其衍生物咖啡酸苯乙酯药理作用研究进展.中国药学杂志，2013，48:577-580.

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7林文远，陈蓓莉，莫东华，等.咖啡酸片在特发性血小板减少性紫癜治疗中的疗效观察.实用医学杂志，2009，25:3491-3492.

8李英华，罗建民.CFA治疗糖皮质激素不敏感或不耐受慢性免疫性血小板减少症的临床观察疫性血小板减少症的临床观察.临床血液学杂志，2013，26:193-195.

9林文远，陈蓓莉，莫东华，等.咖啡酸片在特发性血小板减少性紫癜治疗中的疗效观察.实用医学杂志，2009，25:3491-3492.

10罗建民.CFA治疗糖皮质激素不敏感或不耐受慢性免疫性血小板减少症的临床观察.临床血液学杂志，2013，26:193-195.

·论著·

(收稿日期:2015－10－21)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.011

【中图分类号】R 735.1

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2016) 05－0678－03

作者单位: 055550河北省宁晋县医院药剂科