何敬堂

(河北省任丘市华北石油管理局总医院, 河北 任丘, 062552)



初始应用拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效和安全性

何敬堂

(河北省任丘市华北石油管理局总医院, 河北 任丘, 062552)

摘要:目的观察和分析初始应用拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效和安全性。方法选取160例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组80例。对照组患者应用阿德福韦酯作为初始抗病毒治疗方法，观察组患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯作为初始抗病毒治疗方法。对2组患者治疗前后的血清总胆红素(TBIL)水平、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、肌酐(Cr)水平、乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)表达量、Child-Pugh评分等进行观察和比较。对2组患者的ALT恢复率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率等治疗效果指标进行观察和比较。对2组患者不良反应发生情况进行观察和比较。结果观察组患者治疗后的各项血清指标均优于对照组(P<0.05), 各项治疗效果指标均优于对照组(P<0.05), 2组患者治疗期间的不良反应总发生率和各类不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论初始应用拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者可有效抑制HBV的复制。

关键词:拉米夫定; 阿德福韦酯; 抗病毒治疗; 乙型肝炎肝硬化失代偿期; 疗效观察

乙型肝炎肝硬化失代偿期是慢性乙型肝炎、肝纤维化发展的最终结局之一，由于患者的肝脏储备功能、疾病病因、肝脏肿瘤等因素存在着差异，这导致患者的病情严重程度也不同，在临床治疗中，需要在客观判断患者病情的基础上制定合理的治疗方案[1]。大量相关研究[2]显示，乙型肝炎病毒(HBV)的持续复制是导致乙型肝炎慢性化的重要原因，抗病毒治疗可以延缓乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的病情进展，改善临床结局，减少并发症的发生，延缓失代偿肝硬化进程，最终达到延长患者生存期的目的。核苷和核苷酸类药物是目前针对乙型肝炎肝硬化失代偿期的主要抗病毒药物，但该类药物在长期单药应用时会产生显著的耐药性升高现象。因此，很多临床研究者[3]主张采用多种抗HBV药物联合治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期，从临床实践角度来看，联合治疗已经成为乙型肝炎相关慢性肝损害的发展方向，也是提高临床治疗效果的重要途径。本研究针对初始应用拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效和安全性进行了研究和分析，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年12月—2014年12月本院收治的160例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者作为研究对象，纳入患者的HBeAg阳性持续时间均超过半年，外周血清HBV-DNA表达量>1.0×105copies/mL, 丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于80 IU/L持续时间超过1个月，血清总胆红素(TBIL)低于85.5 μmol/L。排除肾功能异常、入组前半年内有应用抗病毒药物和免疫调节药物史、合并有心肺疾病、血液病、精神疾病、恶性肿瘤、自身免疫疾病的患者及哺乳期、妊娠期女性患者。在纳入的患者中，男107例，女53例，年龄为24～71岁，平均为(55.9±12.9)岁，病程为2～24个月，平均为(13.7±5.2)个月。应用随机数字表将患者分为观察组和对照组，每组80例。2组患者在年龄、性别构成、病程、HBeAg 阳性、HBV-DNA表达量、ALT水平、TBIL水平等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。所有纳入患者均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经医院伦理委员会审批通过。

1.2治疗方法

对照组患者应用阿德福韦酯作为初始抗病毒治疗方法，用量为1次/d, 10 mg/次，晨起空腹口服，同时给予水飞蓟宾胶囊(3次/d, 70 mg/次)、硫普罗宁片(3次/d, 200 mg/次)、复合维生素B片(3次/d, 300 mg/次)口服；观察组患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯作为初始抗病毒治疗方法，拉米夫定用量为1次/d, 100 mg/次，晨起空腹口服，阿德福韦酯用量及其他药物的用法、用量同对照组。

1.3观察指标

于治疗前、后采集2组患者的空腹外周静脉血标本，常规分离血清后，采用全自动生化分析仪对2组患者治疗前、后的TBIL水平、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平、ALT水平、肌酐(Cr)水平进行检测，采用PCR基因扩增法对血清HBV-DNA表达量进行检测，并对Child-Pugh评分进行评价和比较，对2组患者的ALT恢复率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率等治疗效果指标进行观察和比较；对治疗期间2组患者不良反应发生情况进行观察和比较。

1.4统计学方法

本研究数据应用SPSS 13.0统计学软件建立数据库并进行统计学分析，计量资料均采用均数±标准差表示，同组治疗前、后的比较应用配对t检验进行处理，两组之间的比较应用独立样本t检验进行处理，计数资料采用百分比的形式表示，应用卡方检验进行处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2组患者治疗前的各项血清指标的差异均无统计学意义(P>0.05); 经治疗，2组患者的各项血清指标均较治疗前显著改善(P<0.05), 且观察组患者治疗后的各项血清指标均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表1。观察组患者的各项治疗效果指标均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表2。2组患者治疗期间的不良反应总发生率和各类不良反应发生率的差异均无统计学意义(χ2=0.313、0.118、0.149、0.206，P>0.05), 见表3。

表1　2组患者治疗前、后血清指标的比较

与同组治疗前比较, *P<0.05; 与同期对照组比较, #P<0.05。

表2　2组患者治疗效果指标的比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

表3　2组患者不良反应的比较[n(%)]

3讨论

中国是慢性乙型肝炎的多发国家，每年有2%～5%的慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化，而一旦进入肝硬化失代偿期，治疗的难度会大幅度增加，患者的生存率明显降低。虽然乙型肝炎肝硬化失代偿期患者与血清基线HBV-DNA载量水平的独立相关性并没有被学术界所认可，但大量研究结果[4]都显示，对于慢性乙型肝炎肝硬化患者，不论肝功能代偿或失代偿，只要证实血清HBV-DNA阳性均应给予抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化患者，通过积极抗病毒治疗，不仅能够有效改善肝功能、挽救患者生命，而且可明显减少因肝功能衰竭进行肝移植的数量[5]。目前，抗病毒药物主要是干扰素和核苷(酸)类似物，干扰素是最早用于慢性乙肝治疗的抗病毒药物，但不良反应较多，患者的治疗依从性较差。因此，口服核苷(酸)类似物是目前慢性乙肝治疗的主要方案[6]。近几年国内外不断有应用核苷(酸)类抗病毒药物治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化成功的报道[7]，但对于病毒载量相对较高的乙肝肝硬化患者，不仅应用干扰素治疗的应答率较低，而且单药应用核苷(酸)类似物的疗效也不稳定且耐药率较高，这经常导致抗病毒治疗的失败。近年来的临床结果[8]显示，初始联合无交叉耐药的核苷(酸)类似物治疗乙肝肝硬化不仅能够快速抑制病毒复制，提高远期疗效，还能预防耐药的发生。

拉米夫定是第一个被批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物。近年来，尽管新的高效、低耐药性的核苷(酸)类药物不断被研发，但拉米夫定仍然是一种安全有效的临床药物。拉米夫定在治疗乙型肝炎肝硬化方面的效果良好，但是长期服用会使病毒产生耐药，其耐药主要是由于HBV-DNA链上酪氨酸-甲硫氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸发生氨基酸置换，Met的rt204位点被异亮氨酸和缬氨酸替换。因此，临床上较少将单药应用拉米夫定作为初始抗病毒治疗方案，而是将其与阿德福韦酯等药物进行联合应用[9]。阿德福韦酯是第2个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，它于2002年上市，并于2005年及2010年2次被中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为一线抗病毒药物[10]。阿德福韦酯通过与dATP竞争逆转录酶结合位点，结合并阻断DNA链的延伸而抑制病毒的复制，具有疗效显著、耐药变异出现晚、不良反应少等优点，与其他药物联用后，这些优点更为显著[11]。临床研究结果[12]显示，口服阿德福韦酯片在失代偿期乙肝肝硬化的治疗过程中具有很好的疗效，对HBV-DNA复制有明显的抑制作用，并可发挥改善患者肝功能的作用，特别对HbeAg阳性、阴性的拉米夫定耐药株的慢性乙型肝炎患者有显著疗效，且耐药突变率较低，适合于已发生拉米夫定耐药者。在常规剂量下，应用阿德福韦酯治疗的不良反应较少，在高剂量应用时，易出现肾功能损害，其肾毒性主要与有机阴离子转运体介导的细胞内药物累积和多药耐药相关蛋白2的药物转运有关[13]。虽然阿德福韦耐药的发生率较拉米夫定低，但随治疗时间的延长，其耐药率会不断升高[14]，阿德福韦耐药的产生与其HBV病毒的基因变异有关。目前，学术界公认的与之相关的HBV耐药变异位点为rtA181V/T和rtN236T。此外，还有报道[15]rtQ215S/P/H、rtV214A、rtN238H、rt1233V、rtN118H、rtM207V、rtA200V和rtL180M等位点变异与HBV对阿德福韦酯耐药相关。本研究结果显示，观察组患者治疗后的各项血清指标均优于对照组(P<0.05)，各项治疗效果指标均优于对照组(P<0.05)，说明初始应用拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期，能够显著缓解患者的肝功能损害，抑制HBV的复制，具有较好的临床疗效，有助于延长患者的生存期。2组患者治疗期间的不良反应总发生率和各类不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，说明初始应用拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期，不会显著提升患者治疗期间的不良反应发生率，安全性较高。

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Efficacy and safety of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis

HE Jingtang

(GeneralHospitalofNorthChinaPetroleumAdministration,Renqiu,Hebei, 062552)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the therapeutic effects and the safety of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis. MethodsA total of 160 patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis were selected as the study objects and randomly divided into observation group and control group, 80 cases in each group. The patients in the control group were treated with adefovir dipivoxil as initial antiviral therapy, while the patients in the observation group were treated with lamivudine and adefovir dipivoxil as initial antiviral therapy. The serum indexes of total bilirubin (TBIL) level, aspartic acid amino transfer enzyme (AST) level, alanine amino metastatic aminotransferase (ALT) level, creatinine (CR) level, hepatitis B virus DNA (HBV-DNA) expression level and the Child-Pugh score before and after the treatment were observed and compared in the two groups. The indexes such as rate of ALT recovery, rate of HBV-DNA negative conversion, rate of HBeAg negative conversion were observed and compared in the two groups. The incidence of adverse events during the treatment were observed and compared in the two groups. ResultsThe serum indexes of the patients in the observation group after the treatment were significantly better than those in the control group (P<0.05), and the indexes of therapeutic effects were significantly better than those in the control group as well (P<0.05). There were no significant differences in the overall incidence rate of adverse events and the incidence rates of all kinds of adverse events between two

groups (P>0.05). ConclusionThe initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in antiviral treatment of patients with decompensated stage of hepatitis B cirrhosis can effectively inhibit the HBV replication.

KEYWORDS:lamivudine; adefovir dipivoxil; antiviral therapy; decompensated stage of hepatitis B cirrhosis; effect observation

中图分类号:R 512.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)05-060-04

DOI:10.7619/jcmp.201605018

收稿日期:2015-12-11