任守雷，孙文俏，张立成

(中国人民解放军第八十八医院，山东泰安271000)



过继性细胞免疫联合支气管动脉灌注化疗治疗中晚期非小细胞肺癌临床观察

任守雷，孙文俏，张立成

(中国人民解放军第八十八医院，山东泰安271000)

摘要：目的观察过继性细胞免疫治疗联合动脉灌注化疗治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。方法 将50例中晚期NSCLC患者随机分为观察组、对照组各25例。观察组采用细胞因子诱导的杀伤细胞和树突状细胞过继免疫治疗联合支气管动脉灌注化疗，对照组仅进行支气管动脉灌注化疗。观察两组的临床疗效和不良反应。结果治疗后观察组完全缓解率、总有效率高于对照组(P均<0.05)，而骨髓抑制、恶心呕吐、食欲下降发生比例低于对照组(P<0.05)。结论 过继性细胞免疫治疗联合支气管动脉灌注化疗治疗中晚期NSCLC临床疗效明显高于单纯支气管动脉灌注化疗，且不良反应小。

关键词：非小细胞肺癌；过继性细胞免疫；支气管动脉灌注化疗；细胞因子诱导的杀伤细胞；树突状细胞

临床上约2/3非小细胞肺癌(NSCLC)患者确诊时已到晚期，错过手术机会[1]。无法手术的患者，支气管动脉灌注化疗(BAI)是行之有效的方法之一。BAI可提高局部药物浓度，减轻药物的不良反应，减少对正常组织细胞的损伤及肿瘤耐药性的发生，从而达到抑制肿瘤生长、延长患者生存期及改善生存质量的目的[2]。但是该方法控制肺癌病灶转移的能力十分有限。过继性细胞免疫治疗是通过改善患者的免疫系统，间接达到治疗肿瘤的目的。本研究观察细胞因子活化杀伤(CIK)细胞以及树突状细胞(DC)过继性免疫治疗联合BAI治疗中晚期NSCLC的临床疗效。

1资料与方法

1.1临床资料选择本院肿瘤科于2013年3月~2014年4月收治的NSCLC患者50例，纳入标准：①入院时经纤维支气管镜、经皮穿刺肺组织病理学检查确诊为NSCLC患者；②CT检查按 2009 年修定的肺癌国际分期标准进行分期确定为ⅢB、Ⅳ期不宜手术治疗者或ⅢA期不愿意接受手术治疗患者[3]；③预计生存期应在16周以上者；④临床资料完整，之前未接受任何治疗；⑤血红蛋白≥90 g/L、白细胞≥4.0×109/L、血小板≥100×109/L、心电图大致正常者。排除标准：①对造影剂过敏者；②妊娠或哺乳期妇女；③有严重凝血机制障碍患者；④合并心、肝、肾等系统基础性原发性疾病或精神失常患者；⑤不能耐受股动脉插管者。50例患者中，男30例、女20例，年龄42～72(59.09±5.16)岁，鳞癌29例、腺癌18例、大细胞癌3例，临床分期：ⅢA期17例、ⅢB期22例、Ⅳ期11例。将患者随机分为观察组与对照组各25例，两组性别、年龄等比较差异无统计学意义。

1.2治疗方法对照组给予BAI，使用改良的Seldinger技术经皮进行一侧股动脉插管，选择5.0普通造影导管，在DSA造影下，将导管选择性地置入支气管动脉。对支气管动脉的解剖分布以及肿瘤的血供情况进行观察，确定导管插入肿瘤供血的支气管动脉后，于导管内缓慢注入化疗药物：顺铂80 mg、氟尿嘧啶1 000 mg、环磷酰胺1 000 mg，然后注入地塞米松8 mg。28 d为1个周期，连续化疗2个周期。观察组BAI后给予生物免疫治疗，BAI方法同对照组。在化疗前1周用血细胞成分分离机采集外周血单个核细胞，进行淋巴细胞分离获得DC及CIK细胞，在体外进行细胞培养7 d。分别于BAI第1、7、14、21天皮下注射DC，分别于BAI第5、7、9、11、13天静脉回输CIK细胞。28 d为1个周期，共治疗2个周期。

1.3临床疗效及安全性评价2个周期治疗结束，参照WHO制定的肺癌治疗疗效评价标准[4]，完全缓解(CR)：持续1个月以上肿瘤完全消失，且无转移、无复发；部分缓解(PR)：肿瘤缩小>50%，其他病灶无增大或增大≤25%；稳定(NC)：肿瘤缩小≤50%，其他病灶无增大或增大≤25%；进展(PD)：肿瘤无缩小甚至增大>25%，或出现新病灶。CR+PR计算总有效率。记录治疗过程中不良反应发生情况：骨髓抑制、肝功能受损、脱发、恶心、呕吐、食欲下降、静脉炎、胸痛等。

1.4统计学方法采用SPSS16.0统计软件。计数资料采用独立样本R×C列联表资料的χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组疗效比较 观察组CR 11例、PR 10例、NC 3例、PD 1例，CR率44%，总有效率84%；对照组CR 4例、PR 8例、NC 10例、PD 3例，CR率16%，总有效率48%；观察组CR率、总有效率高于对照组(P均<0.05)。

2.2两组不良反应比较观察组发生骨髓抑制1例、肝功能受损2例、脱发4例、恶心呕吐2例、食欲下降1例、静脉炎1例、胸痛2例，对照组分别为7、2、7、9、8、4、6例。观察组骨髓抑制、恶心呕吐、食欲下降发生比例低于对照组(P均<0.05)。观察组和对照组各有1例患者出现穿刺部位的皮下血肿，在4周内血肿完全吸收。

3讨论

长期以来全身静脉化疗是治疗NSCLC使用最广泛的方法，但是全身静脉给药易产生耐受，且为达到治愈效果加大剂量可能增加毒性反应[5]。近年来，介入疗法成为治疗肺癌的重要手段，经支气管肺动脉化疗是其中具有代表性的方法。通过支气管动脉将化疗药物直接注入肿瘤病灶，既可明显提高肿瘤组织内的药物浓度，起到抑制或杀死肿瘤细胞的作用，又可减少药物与血浆蛋白的结合，从而增加游离药物的浓度，提高化疗药对肿瘤细胞的细胞毒作用[6]。研究认为，局部动脉灌注可使肿瘤组织的药物浓度达到静脉给药时的8~48倍；同时，药代动力学研究亦证明，药物浓度每增加1倍，其杀灭肿瘤细胞的数量增加10倍，即两者呈对数关系增加[7]。此外，化疗药可引起肿瘤供血动脉的炎性改变，包括内膜水肿、增厚、增生等，造成肿瘤供血障碍[8]。但是该方法不能在全身达到足够的药物浓度以控制转移灶，因此动脉灌注疗法的主要缺陷不是局部复发，而是因血运造成的远处转移。已有研究表明，血液循环中的微量肿瘤细胞很可能是术后肿瘤转移的根源[9]。

CIK细胞是一种经体外诱导培养形成的具有肿瘤细胞杀伤活性的自然杀伤样T细胞，有广谱、较强的杀伤肿瘤细胞作用，对肿瘤细胞的毒性是非主要组织相容性复合体限制的[10]。DC是目前功能最强的抗原呈递细胞，在机体的免疫应答中起重要的调控作用。DC 还可以作为免疫应答的启动因素，在肿瘤免疫的产生和调解中发挥关键作用[11]。多项研究均表明，化疗联合DC、CIK细胞免疫治疗不仅可以提高晚期NSCLC患者的免疫功能，还可以提高患者的疾病控制率，延长患者的无疾病进展时间，改善生活质量，且不良反应小[12,13]。本研究表明，BAI联合DC、CIK细胞治疗的患者CR率、有效率比仅用BAI治疗高。说明DC、CIK免疫治疗疗效显著，能有效杀死肿瘤细胞，延长患者生存期。对照组中NC所占比例高于观察组，表明虽然支气管动脉灌注的疗效不如联合细胞免疫治疗显著，但是也能成功控制病情，阻滞肿瘤进展，可作为NSCLC维持治疗的重要手段。传统化疗最严重的不良反应为骨髓抑制，观察组骨髓抑制的发生率较对照组明显降低，差异有统计学意义；且观察组发生恶心、呕吐及食欲下降的概率也明显低于对照组。可能是由于DC、CIK的抗肿瘤作用机制与细胞毒类药物不同，其主要增强T细胞和杀伤细胞的活性，通过穿孔素颗粒酶和FasL/Fas 介导的途径以及细胞因子的作用发挥细胞毒作用，所以该方法不会像环磷酰胺等细胞毒药物一样具有消化道和骨髓毒性。观察组和对照组肝功能损伤和脱发这两项常见的化疗不良反应发生率无统计学差异。在静脉炎及胸痛的发生率上，观察组与对照组间的差异无统计学意义。静脉炎可能与顺铂对血管的刺激有关；而胸痛的发生可能与支气管动脉与肋间动脉来源于同一主干，化疗药物经肋间动脉进入胸壁导致局部组织和肋间神经损伤有关。

由此可见，BAI联合DC、CIK细胞免疫治疗中晚期NSCLC的疗效显著，能有效杀灭原发病灶内的肿瘤细胞，使肿瘤减小，改善症状；且CIK细胞的杀瘤作用对于肿瘤血行播散的远处转移还能起到预防和控制作用，从而延长患者的生存期。本研究结果还显示，BAI联合过继性细胞免疫治疗的骨髓抑制和胃肠道不良反应均低于单独使用BAI治疗。本研究提示在肿瘤的治疗策略上提高机体的免疫功能也许比放化疗更为重要，但长期的疗效判断尚待更大的样本量及更长时间随访结果的观察加以证实。

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(收稿日期：2015-09-09)

中图分类号：R563.5

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)09-0039-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.09.014

通信作者：张立成(E-mail:zhanglc88@aliyun.com)