曾健，梅浙川

(重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)



肝静脉压力梯度临床应用进展

曾健，梅浙川

(重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)

肝静脉压力梯度不仅可以用于门脉高压的诊断和鉴别诊断，还可用于预测肝纤维化发生发展、预测门脉高压预后、预测肝细胞癌及评估手术风险、指导门脉高压个体化治疗、评估门脉高压治疗效果。

肝静脉压力梯度；门静脉高压；肝硬化

门静脉高压是肝硬化的主要表现之一，其引起的食管胃底静脉曲张破裂出血等严重并发症是肝硬化患者死亡的常见原因。肝静脉压力梯度(HVPG)是一个能够准确反映门静脉压力程度及变化的指标，目前被认为是诊断门静脉高压的“金标准”。HVPG不仅可以用于门脉高压的诊断和鉴别诊断，其在肝纤维化和肝细胞癌的预测、手术风险和疗效的评估、预后的判断、个体化方案的制定以及特殊人群的应用等方面均有较为广阔的前景。此外，新型球囊导管等设备和技术将提高HVPG检测的准确性和安全性，并进一步降低相关费用，促进其更为广泛的应用。现就HVPG临床应用进展综述如下。

1　HVPG的检测

20世纪50年代，Myers等[1]首次提出通过测量肝血窦的肝静脉楔压(WHVP)来间接反映门静脉压力。但是,后来的研究发现在正常肝脏和肝前型门脉高压患者中测得的WHVP较实际门静脉压力偏低，且容易受到腹腔内压力变化等因素的影响，导致测量偏差较大。故随后又提出了HVPG的概念，即在放射透视设备的引导下，将端孔直导管或者球囊导管送人肝静脉中，分别测得肝静脉游离压(FHVP)及WHVP，然后将两者相减得到的差值即为HVPG(HVPG=WHVP-FHVP)，正常值为1～5 mmHg，超过这个范围即被视为门静脉高压。在实际操作中，经球囊导管测得的WHVP反映的是多个肝段的平均压力，且不必插入到细小的肝静脉分支。因此，和端孔直导管相比，球囊导管测压法不仅能更准确地反映门静脉压力，而且操作简单、安全性高、可重复性好、临床应用广泛。目前，临床上应用最多的球囊导管是标准直球囊导管(Boston Scientific公司设计)，但该型导管并非HVPG检测专用，在实际应用中存在一定的缺陷。Ferlitsch等[2]通过一项大样本研究表明，与标准直球囊导管相比，一种专门为HVPG检测设计的新型转角球囊导管(奥地利维也纳医科大学和Medizintechnik Pejcl公司联合设计)可显著提高各层次操作者在HVPG检测过程中肝静脉的首次成功插入率(专家组提高11.3%，初学者组提高22.6%)，此外，该技术还可减少导丝、导管等辅助设备的使用，有助于降低费用，这与该型导管远端150°热成型转角、大柱状球囊以及X线标志物等新颖设计密切相关。在某些情况下，HVPG检测需要与经颈静脉肝穿刺活检术(TJLB)或经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)同时进行，此时就需要对患者进行深度麻醉。Reverter等[3]的相关研究发现，深度麻醉状态下测得的HVPG往往偏小，故建议在深度麻醉前完成检测或者在深度麻醉状态恢复后复测，最大限度降低因麻醉造成的误差。对于相关研究结果，在临床中应予以重视。

2　HVPG的临床应用

2.1HVPG在诊断门脉高压及鉴别诊断中的应用门脉高压症是由各种病因引起的门静脉循环障碍导致门静脉系统压力升高和出现一系列临床表现的综合症。按病因不同可分为肝前型、肝内型和肝后型。肝内型门脉高压又可根据病变部位不同进一步分为窦前型、窦型及窦后型。临床上以肝硬化引起的肝内型门脉高压最多见。而随着HVPG概念的提出，门脉高压的定量评估更加容易，HVPG>5 mmHg即被定义为门脉高压。HVPG在6～10 mmHg时患者一般不会出现临床症状，被称为亚临床型门脉高压。HVPG>10 mmHg时常常会出现一系列的临床表现，从而被视为临床型门脉高压。根据狭窄部位可形成压力梯度、狭窄近心端压力大于远心端的血流动力学规律以及WHVP与门脉压力呈正相关等特性，临床上还常利用WHVP、FHVP及HVGP升高或降低的特点对肝前型、肝内型及肝后型门脉高压进行鉴别。此外，在HVPG检测的同时，通过TJLB对肝脏取活组织进行病理学检查，有助于对肝内型门脉高压进一步鉴别和指导治疗，该技术在国外已经成熟，国内一些机构也有开展，与常规经皮肝穿刺活检相比较，其具有禁忌证少和准确性高等优点，适用于严重凝血功能障碍、大量腹腔积液等经皮肝穿刺活检禁忌的弥漫性肝脏疾病患者[4]。

2.2HVPG在预测肝纤维化发生发展中的应用临床上，肝纤维化的诊断和严重程度的评估仍以肝脏组织活检为“金标准”，但存在潜在并发症重、可重复性差、早期检测阳性率低等因素，导致其应用受限。对于早期肝硬化患者，HVPG主要受肝内血管阻力的影响，而后者的水平主要取决于肝纤维化程度，从而为HVPG间接评估肝纤维化提供了理论基础。Kumar等[5]通过对61例乙型病毒性肝炎患者研究后发现，HVPG与肝纤维化指数呈正相关，其预测肝纤维化的受试者工作特征曲线下面积(AUROC)值为0.906，与胆红素和食管静脉曲张程度等其他指标相比，HVPG是惟一可以独立预测肝组织纤维化进展的可靠指标，HVPG≥13 mmHg预测肝组织纤维化进展的敏感性与特异性分别为79%和89%，建议把HVPG作为肝组织学检测的补充指标，减少因早期肝内纤维化分布不均等因素对组织学检测结果造成的影响。此外，有研究[6]在组织学分期的基础上综合分析了HVPG的程度和腹水、食管胃底静脉曲张等临床特征对肝纤维化患者生存的影响，并据此对肝纤维化进行临床分期(0～5期)和病死率预测，1～3期的病死率分别为1%、3%和10%～30%，4、5期的病死率则高达60%～100%，这对于评估预后和指导治疗具有重要意义。

2.3 HVPG在预测门脉高压预后中的应用食管胃底静脉曲张、上消化道出血及腹水等是肝硬化门脉高压相关的常见并发症和失代偿表现，很大程度上决定了肝硬化的自然转归。对门脉高压程度进行评估，据此对患者进行危险分层，有利于最佳治疗时机和措施的选择，并预测患者的转归。HVPG>10 mmHg是多数门脉高压患者出现临床表现的临界值。而其他研究进一步表明：HVPG>12 mmHg时，曲张静脉破裂出血等严重并发症的发生率增加，1年病死率为10%～30%；HVPG>16 mmHg提示曲张静脉破裂出血的概率及病死率进一步增加，可达60%～100%；HVPG>20 mmHg是曲张静脉破裂出血治疗失败的重要预测因子，提示有必要早期行TIPS治疗，以尽快降低门脉压力、终止出血和减少死亡风险[6]。Rincón等[7]通过一项队列研究发现，对于代偿期的肝硬化患者，HVPG每升高1 mmHg发生失代偿的风险相应增加11%，死亡风险增加3%，推荐把HVPG作为预测肝硬化失代偿的重要指标,临床医生需加强重视。对于肝硬化失代偿的远期生存，HVPG同样具有突出的预测价值，Kim等[8]研究发现HVPG可独立有效地预测失代偿期肝硬化患者(尤其是合并腹水)的远期病死率，对1年、2年及总体病死率预测的AUROC分别达0.801、0.737、0.687，并指出HVPG预测远期总体病死率的最佳临界值是17 mmHg,可能是对Child-Pugh分级和终末期肝病模型(MELD)的有效补充。

2.4HVPG在预测肝细胞癌及评估手术风险中的应用肝细胞癌(HCC)是肝硬化患者最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，发生发展机制非常复杂，除与慢性炎症、基因及遗传等因素相关外， HCC的发生可能与肝内外血流动力学紊乱联系密切，使利用HPVG预测HCC的发生发展成为可能。Ripoll等[9]发现HVPG可以独立预测HCC的进展，并指出10 mmHg是预测的最佳界限，当HVPG>10 mmHg时，发生HCC的风险增加6倍。同年，另一项研究[10]也表明HVPG对HCC的进展有预测价值,当肝硬化患者的HVPG≥15 mmHg时，HCC的进展会显著加快。但上述研究的证据力度不足，HVPG能否在临床上用于HCC的监测还有待更多高质量临床研究证实。在治疗上，对于许多HCC患者来说，肝叶切除可能是最佳的治疗手段，而无临床显著的门脉高压(CSPH)是减少术后并发症以及获得良好远期预后的重要条件之一，故一些国际临床实践指南拟把CSPH作为HCC肝叶切除的禁忌证，强调术前应用HVPG对拟行肝叶切除的患者进行筛选的重要性[11]。近期的研究进一步表明了术前HVPG检测及评估的重要性，因为CSPH患者术后3年和5年病死率是无CSPH患者的2倍，前者临床失代偿的发生率较后者约增加了3倍，但是否应该把CSPH作为HCC肝叶切除的绝对禁忌证仍存在争议，有的研究者[12]认为不应过于苛刻的要求拟手术患者的HVPG≤10 mmHg，而应根据HVPG对手术方案(如肝叶切除范围等)进行调整。

2.5HVPG在指导门脉高压个体化治疗中的应用在临床上，门脉高压和并发症的治疗方案往往是根据实践指南或者专家共识制定，而较少考虑到患者的个体差异性(如门脉高压程度)对疗效的影响。但是随着个体化及分层治疗在其他学科的成功应用，根据门脉高压程度等对患者进行危险分层以及指导个体化治疗也受到了本学科临床医师及研究者的重视，最新的Baveno VI共识[13]就特别强调了门脉高压的危险分层和个体化治疗的重要性。Li等[14]对HVPG在肝硬化上消化道静脉曲张出血二级预防个体化治疗中的作用进行了初步研究，该研究将受试者分为两组，一组直接接受非选择性β受体阻滞剂(NSBB)+内镜下曲张静脉套扎治疗(EVL)，另一组则根据HVPG水平选择不同的治疗方案(HVPG≤16 mmHg接受NSBB+EVL治疗，16 mmHg≤HVPG≤20 mmHg接受经皮经肝曲张静脉栓塞治疗，HVPG>20 mmHg接受TIPSS治疗)，研究结果表明根据HVPG选择治疗方案组的再发出血率显著低于直接经NSBB+EVL治疗组，分别为9.3%和25.5%,提示HVPG有助于指导肝硬化门脉高压患者进行个体化治疗。但是，由于缺乏足够的临床证据，HVPG在门脉高压个性化治疗中的具体应用尚未被Baveno VI共识等指南明确，今后的临床研究需更加关注该领域。

2.6HVPG在评估门脉高压治疗效果中的应用随着NSBB等药物在门脉高压及并发症治疗中的应用，HVPG在疗效评价方面的作用也受到了广泛的关注。经治疗后，HVPG降至12 mmHg以下或者较基础水平降低>20%，患者食管胃底曲张静脉再发出血和死亡的风险明显降低，是评价患者对治疗反应良好的指标,并据此把患者分为应答型和无应答型，对于应答型患者进行HVPG的动态监测，可评估远期疗效和发现早期耐药，而对于无应答患者则可根据HVPG对药物的反应程度来制定最佳的治疗方案[15]。de-Madaria等[16]以HVPG≤12 mmHg或较基础水平降低>20%作为评价标准，对HVPG评估药物疗效的作用进行了探索，结果表明HVPG对一次性静脉注射和长期口服NSBB的反应性高度一致，建议在予以患者长期降门脉压力药物治疗前，根据HVPG对药物的反应筛选出最适合患者的药物。球囊闭塞下逆行经静脉栓塞术(B-RTO)是一种预防和治疗胃底静脉曲张或出血的放射介入治疗方法，Uehara等[17]研究发现，B-RTO治疗会引起门静脉压力增高，导致食管静脉曲张出血和腹水等其他并发症的风险增加，但如果HVPG较基础水平增加>20%，肝功能则可得到显著改善，这可能与肝脏灌注增加有关，故患者能否从B-RTO治疗中获益存在争议，这需要临床决策者在选择B-RTO治疗前对患者的食管胃底静脉曲张出血风险及肝功能等进行全面评估，或者进一步研究确定B-RTO栓塞的最佳范围和与之对应的HVPG，使患者的受益最大化。

2.7HVPG在儿童中的应用作为门静脉压力的可靠检测手段，HVPG对于成人肝硬化患者门脉高压程度评估、预后判断及疗效评价的价值已获得充分的肯定，并得到了权威指南的推荐[13]。但是，由于人群特殊性等原因，到目前为止，只有少数学者对HVPG在儿童患者中的应用进行了研究和报道。Miraglia等[18]对20例肝病患儿行HVPG检测后指出：肝病患儿行HVPG检测是安全可行的，临床应用价值不低于成人；无临床表现肝病患儿的HVPG为2～3 mmHg，而表现出临床症状或体征的非肝前门静脉阻塞性门脉高压患儿的HVPG常高于8 mmHg,可以考虑把HVPG作为预测肝病患儿病情进展的指标；推荐使用HVPG评估门脉高压患儿对NSBB等治疗的反应和疗效。此外，HVPG在肝病患儿中的可行性和安全性也得到了Woolfson等[19]研究的肯定，该研究还表明HVPG检测有助于在骨髓移植患儿中对移植物抗宿主病和肝血窦阻塞综合征进行鉴别。但是，受纳入研究对象较少等因素的制约，HVPG检测在门脉高压患儿中应用的安全性、可靠性和可重复性有待于进一步明确。

可见，HVPG测定对于门静脉高压的诊断、病情评估、风险预测、制定个体化治疗方案以及疗效评价等方面具有重要的临床意义。

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梅浙川(E-mail： meizhechuan@yeah.net)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.23.036

R816.5

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1002-266X(2016)23-0103-04

2016-03-09)