陈 伟，杨 ，周海燕，杨瑾成，李国辉

（中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021）

医院制剂基因表达式编程定价模型研究

陈 伟，杨 ，周海燕，杨瑾成，李国辉

（中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021）

目的 探索新的药品定价方法，为制订和调整药品价格提供参考。方法 调查医师和药师对医院制剂复方盐酸丁卡因凝胶和类似适应证的市售药品价值评价，利用基因表达式编程，建立不同评价指标和价格之间的关系模型，作为治疗口腔溃疡药品的定价模型，进一步使用此模型为复方盐酸丁卡因凝胶定价。结果 将复方盐酸丁卡因凝胶各项指标得分代入基因表达式编程确定的价格模型，计算出复方盐酸丁卡因凝胶价格为5．24元／日。结论 使用新方法建立的模型能更准确地体现药品价值，从而为医院制剂制订更合理的价格。

医院制剂；定价；基因表达式编程

医院制剂是医院药学的重要组成部分，在弥补市场药品供应不足、保障临床用药、新药研发方面发挥着积极作用[1]。但随着国家医药卫生体制的改革和对医院制剂政策的调整，医院制剂正面临越来越严峻的挑战。在2010年的中药材价格波动期间，因为中药原料价格上涨，很多三甲医院的制剂室制剂成本上升，但制剂价格仍维持在20世纪90年代申报管理部门批准的价格，其结果是造成制剂成本价远远高于医院制剂售价，导致制剂室的暂时停产或永久关闭。医院制剂价格远远落后于时代，是制约医院制剂室发展甚至造成其关闭的重要原因。医院制剂价格过高，会降低低收入人群的药物可及性，增加国家和社会的经济负担；但过低的价格也会阻碍医院制剂室的新制剂研发，造成制剂质量降低，甚至导致制剂室的关闭。因此，应同时考虑患者的经济承受能力和制剂室的发展，进一步研究和完善医院制剂的定价方法和机制。

药品价值导向定价是较科学的定价方法，但其模型一般采用多元线性回归算法，模型赋予不同影响因素不同权重。此算法预先假定了定价模型的数学形式，简单地认为各种不同自变量对于因变量的影响仅有权重的差别，而无交互作用，限制了定价模型定价的准确性和灵活性。故此种算法演算的定价模型不能准确描述复杂的变化，有一定局限性。基因表达式编程（GEP）采用人工智能方法进行数学建模，是一种基于生物基因结构和功能的新型自适应演化算法[2]。GEP是从遗传算法（GAs）和遗传程序设计（GP）中发展而来，在吸收了两者优点的同时又克服了其各自不足，其显著特点是可利用简单编码解决复杂问题。它不是对模型本身的模式进行预先假定，而是可选择数学模型中各种组成元素，算法通过类似基因进化的原理对数学模型进行筛选和进化，最后找到最优模型，完成建模过程。

笔者以复方盐酸丁卡因凝胶为例，参考市场功能主治相似的品种定价，广泛收集临床医生和药师对于药物的评价，量化评价标准，创新性地使用基因表达式编程方法建立了体现药品价值的定价模型，探讨了建立定价模型的新方法，为我院制剂自主定价提供了有力证据，也为其他市售药品定价提供了参考依据。

1 资料与方法

1．1 量化评价资料与构建模型软件

量化评价资料包括醋酸地塞米松粘贴片、溶菌酶含片、复方苯佐卡因凝胶、西地碘含片、甲硝唑口腔粘贴片、氨来口占诺口腔贴片、复方盐酸丁卡因凝胶的药品说明书；构造模型软件为GeneXproTools 5．0软件、MATLAB 7．10．0（R2010a）。

1．2 药品评价方法

随机选择高年资药师和医师10名，根据临床用药经验和药品说明书中有效成分、适应证、不良反应、禁忌证、药理作用等内容的审阅，对上述药品的有效性、不良反应、禁忌证、制剂附加值4个项目进行评分，填写量化评分表格，评分范围为0～10分，分值高代表有效性强、不良反应少、禁忌证少、制剂附加值高。汇总上述表格，计算不同药物不同项目评分结果的平均值。

1．3 每日用药费用计算

调研市场中线上和线下药店中上述药品的实际销售价格，计算其平均值，根据药品规格、用法用量计算每种药品的每日用药费用，计算公式为：

每日用药费用＝药品实际售价平均值÷[药品包装中药量÷（每次用药量×每日用药次数）]。

1．4 定价模型研究

产品的定价方法包括成本导向定价法、需求导向定价法和竞争导向定价法[3－5]。成本导向定价法按企业成本来计算最终的产品售价，但由于产品实际成本无法一一核实，有可能造成企业将一些其他无关环节的费用也计入成本，造成成本虚报。因此在产品定价过程中，如果单独采用成本导向定价会存在一定局限性，可使用需求导向定价法和竞争导向定价法进行补充，但两者的操作难度较大。需求导向定价法是以消费者对商品价值的感受及理解程度作为定价的基本依据。但药品是特殊商品，消费者对药品价值的理解程度有限，主要受医师和药师等专业人士的影响。因此需要建立一种针对药品本身价值科学、合理的评估方法，以确定药品价值。近年来，“价值定价”的概念开始在国外传播，我国也相应提出了探索以临床价值为基础的定价方法[6]。同时，“竞争导向”是以市场上相互竞争的同类商品价格为定价基本依据，药品用于治疗某种疾病，故考虑治疗相同疾病的其他药品价格，可更加合理地制订此药物的市场价格。

基因表达式编程是借鉴生物遗传的基因表达规律提出的知识发现新技术，是遗传算法领域的革命性突破。在各个研究领域，基因表达式编程正在被科技研究人员探索性地用于公式发现、函数挖掘、关联规则挖掘研究[7]，得到了国际学术界的高度重视。在遗传算法中，首先形成初始群体，即通过随机方式产生若干个所求解问题的数字编码；群体中每个编码的个体都对应着1种求解，通过适应度函数给每个个体1个数值评价，高适应度的个体直接遗传到下一代，选择高适应度的个体参加遗传操作（变异，重组），经过遗传操作后的个体集合形成下一代新的种群。遗传算法类似于自然进化，通过作用于基因寻找好的个体来求解问题[8]。GEP中的基因有基因型和表现型2种表现形式。基因型为K表达式，表现型为表达式树。GEP的遗传编码是等长的线性符号串，称为染色体。一个染色体可由多个基因组成[8]，基因型和表现型可互相转化，基因型是将表达式进行类似基因的编码，以便于其不断进化得到最优结果。某种药品的价值高低，受很多因素的影响，比如药效、不良反应、禁忌证、制剂附加值等，综合考虑各种影响因素，方可制订合理的药品价格，本研究中选择的量化评价资料与评价方法可望获得现阶段最为合理的量化数据[9]。根据基因表达式编程算法，建立各项评分与药品价格的关系，确定药品价值定价模型，根据此模型制订我院非法定制剂复方盐酸丁卡因凝胶的价格。

GeneXproTools是基于上述原理开发的基因表达式编程科研和商业用途软件，将上述评分表格和每日用药费用存入Excel文件，然后将该文件导入GeneXproTools软件中作为分析数据，各项目评分作为预测因子，每日用药费用作为响应值，软件随机选择3组数据作为基因表达式编程计算数据，其他3组数据作为验证数据，最终确定药品价值定价模型。

2 结果

根据各医师和药师对不用药品的评分，计算各项目平均得分，同时根据价格调研结果，结合药品包装规格和用法用量，计算每日用药费用，得到用于建立模型的基础数据，见表1。

表1 市售药品价格与各指标评价得分

本方法采用基因表达式编程计算上述市售药品指标得分，计算至2 280代，得到目标数值和模型计算数值比较，见图1。

最终模型的适应度为973．59，R2为0．999 9，得到如下MATLAB计算方式定价模型：

图1 适应证类似药品目标数值和模型计算数值比较

其中 d（1）～d（4）分别代表药效、不良反应、禁忌证、制剂附加值。将复方盐酸丁卡因凝胶各项指标得分代入基因表达式编程确定的价格模型，计算得到复方盐酸丁卡因凝胶价格为5．24元／日。各药品定价模型计算价格和每日实际用药费用比较见表2。

表2 各药品每日实际用药费用与定价模型计算价格比较（元）

3 讨论

3．1 定价模型计算结果分析

从本院制剂复方盐酸丁卡因凝胶的成分和剂型上来看，与市售药品复方苯佐卡因凝胶有一定的相似之处，丁卡因、苯佐卡因皆为局部麻醉用药；同时，两者皆为复方制剂，复方苯佐卡因凝胶中加入氯化锌，对皮肤有收敛、滋润、保护作用，复方盐酸丁卡因凝胶中加入了激素和抗菌药物，进一步提高了药物疗效；且两者在制剂上都属于凝胶剂。比较定价，复方盐酸丁卡因凝胶中由于加入了激素和抗菌成分，对药效有所提升，但也由于加入了激素，同时也增加了药品不良反应和禁忌证。两者处方差异在评分上体现为：复方盐酸丁卡因凝胶药效评分为6．9分，稍高于复方苯佐卡因凝胶药效的6．5分；复方盐酸丁卡因凝胶药品不良反应和禁忌证评分分别为5．6分和5．5分，略低于复方苯佐卡因凝胶的6．3分和5．6分。运用GEP确定的定价模型计算二者的定价，结果复方盐酸丁卡因凝胶定价为5．24元／日，稍高于复方苯佐卡因凝胶的模型拟合价格5．14元／日，说明在本定价模型中，药物的有效性对于价格的影响权重稍大于不良反应对于价格的影响。

3．2 评分对价格变化的影响比较

本定价模型以各种市售药品的评分作为数据基础，通过改变评分可观察价格变动的程度，进而了解模型整体的定价规则和趋势。假设将复方盐酸丁卡因凝胶各方面评分分别依次降低1分，观察不同情况下的定价，药效、不良反应、禁忌证、制剂附加值分别降低1分后得分则为：4．76，5．15，4．80，3．52分。可见，制剂附加值对定价的影响最大，其原因也符合一般化学原料药的定价规律，因为此类化学原料药的成本均较低，而制剂工艺的复杂性对药品价格有决定性的影响。其次，本模型中对价格的影响仅次于制剂附加值的是药物疗效，其机理可从药物的用途加以解释，因为决定此类治疗口腔溃疡药物价值最重要的因素就是药物疗效，而为了治疗口腔溃疡，一般不会以发生严重不良反应为代价，因此在定价模型中，对不良反应因素给予了较低的权重。另外，虽然从原理来说禁忌证与不良反应对价格的影响有一定重合，但由于其决定了不适宜使用此类药物的人群，因此显然应给予比不良反应更大的权重。

由于本模型并非简单的线性模型，因此对于权重的观察仅在此范围内有参考意义。在本范围内，对于模型给予的各因素权重，完全符合药物制备工艺和作用机理，从原理上证实了定价模型的可信性。

3．3 GEP算法用于定价研究

我国曾经采用国家发展和改革委员会《药品政府定价办法》《北京市定价药品目录》及有关规定，结合北京市实际，制订了《北京市医疗机构制剂价格管理办法》（试行）（以下简称《管理办法》），管理办法规定，对于非法定制剂（即《中国医疗制剂规范》和《北京市医疗单位制剂规程》之外的医疗机构制剂）由医疗机构按此办法自行核定价格，并将核定价格抄送有关部门。其规定的核算办法为：

最高零售价格＝制造成本×（1＋制造成本利润率）；制造成本＝材料费＋包装费＋综合费用；制造成本利润率不得高于5%。

这是一种成本导向的定价方法，为卖方定价导向。文件规定制造成本利润率不得高于5%，以此种方法计算，可使患者以相对较低的价格购得药品。但我国的成本加成定价仅仅考虑到药品的生产成本，并未将企业的研发投入等考虑在内，不利于鼓励企业的积极性[10]。因此药品定价应使药品的质量和价格相适应，即应根据药品质量差异制订不同的价格[11]。

3．4 研究价值

本研究中首次使用GEP确定药品定价模型，先随机产生指定数目的染色体组成初始模型群，用拟合函数对这些个体进行分别评估，然后根据个体的拟合情况进行选择和基因修饰，以产生下一代染色体。整个过程不断重复，直到达到限定的代数或找到问题的最优解。其产生的定价模型计算结果与每日实际用药费用比较无显著性差异，为药品定价提供了坚实的数据和逻辑基础，对药品定价有较大的参考价值。

[1]周本杰，张忠义．医院制剂定价办法之刍议[J]．中国药房，2011，22（44）：4 148．

[2]元昌安．基因表达式编程算法原理与应用[M]．北京：人民卫生出版社，2006：35－36．

[3]陈 文，胡善联．发达国家药品价格管制政策的比较研究[J]．中国卫生经济，1997，16（10）：51．

[4]张 英 ．医疗服务产品的定价策略[J]．中国卫生经济，2004，23（11）：21．

[5]陈 洁 ．药物经济学[M]．北京：人民卫生出版社，2006：35－36．

[6]胡善联．国内外药品价格和费用控制政策的比较研究[J]．中国药房，2013，24（44）：4 129．

[7]唐常杰，张天庆，左 吉力，等．基于基因表达式编程的知识发现[J]．计算机应用，2004，24（10）：7．

[8]钱锦昕，余嘉元 ．运用基因表达式编程的自陈量表数据建模[J]．心理学报，2013，45（6）：704．

[9]孙利华，郭 朗．基于价值的药品价格制定与调整的路径研究[J]．中国药房，2012，23（28）：2 610．

[10]李 婷，宋民宪．药品单独定价机制的合理性研究[J]．中国药房，2010，21（40）：3 778．

[11]常 峰，商晓婷．基于定价和补偿角度探讨罕用药价格规制体系[J]．中国新药杂志，2015，24（7）：741．

Pricing Model for Hospital Preparations by Gene Expression Programming

Chen Wei，Yang Jun，Zhou Haiyan，Yang Jincheng，Li Guohui
（Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，China 100021）

Objective To explore new drug pricing method，and to provide reference forthe formulation and adjustment of drug prices．M ethods Extensively investigate the evaluation of the hospital preparation－compound tetracaine hydrochloride gel and similar medicines for oral ulcer by the physicians and pharmacist，and the gene expression programming was used to establish the model of the relationship between different evaluation index and price as the pricing model of medicine for oral ulcer，and the price of compound tetracaine hydrochloride gel by the model was defined．Results Base on the score of compound ranitidine hydrochloride tetracaine items，the pricing model by the gene expression programming computation was established．Using this pricing model，compound ranitidine hydrochloride tetracaine prices was calculated，which was 5．24 yuan per day．Conclusion The new method that is used to build the model can more accurately reflect the value of the medicines，which can establish more reasonable price of hospital preparations．

hospital preparations；pricing；gene expression programming

R197．322

A

1006－4931(2016)08－0013－04

陈伟，硕士研究生，主管药师，研究方向为药剂学、药代动力学，（电话）010－87788577（电子信箱）sorros900＠126．com；李国辉，主任药师，研究方向为临床药学、医院药学，本文通讯作者，（电话）010－ 87788574（电子信箱）lgh0603＠126．com。

2015－07－31)