李智德，侯宝华

1.汕头大学医学院，广东 汕头 515000； 2.广东省人民医院(广东省医学科学院)普通外科

循环microRNA在胰腺疾病中作为分子标记物的研究进展

李智德1,2，侯宝华2

1.汕头大学医学院，广东 汕头 515000； 2.广东省人民医院(广东省医学科学院)普通外科

循环microRNA(miRNA)是近年来继组织miRNA之后在血清中发现的非编码小分子RNA，可以稳定存在于血清中。研究表明在胰腺疾病中循环miRNA可出现表达异常，这些异常表达的循环miRNAs可能成为胰腺疾病诊治和评估预后的分子标志物。循环miRNA有望成为胰腺疾病基因治疗的新靶点，本文就循环miRNA在胰腺疾病中的研究进展作一概述。

胰腺疾病；循环microRNA；标志物

胰腺疾病常见的有胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺损伤等，其中胰腺肿瘤在普外科中诊治较为困难，在胰腺肿瘤中，良性肿瘤的预后较好，恶性肿瘤的预后较差，尤其是胰腺癌，被称为“癌中之王”。传统的淀粉酶、彩超、CT、MRI、PET等检查对于常见胰腺疾病的诊断具有一定的局限性。随着分子生物学的发展，胰腺疾病的基因诊治逐渐成为热点，继组织microRNA(miRNA)成为胰腺疾病的标志物之后，近年来发现许多循环miRNA在胰腺疾病诊治中发挥着越来越多的作用。

1 循环miRNA

循环miRNA大量存在于血液中，相关报道[1]证明循环miRNA在血液等体液中具有良好的稳定性。而有报道[2]进一步证实，之所以循环miRNA具有稳定性，是因为其耐受核糖核酸酶(Ribonuclease,RNase)降解，并对其机制提出了假设。血浆和血清的循环miRNA检测结果具有一致性，说明从血浆和血清中的循环miRNA都可应用于临床检测[3]。目前研究[4]证实，循环miRNA可能成为胰腺癌新的肿瘤标志物，可能成为预测胰腺炎、胰腺癌、胰腺损伤、糖尿病等胰腺相关疾病预后的指标，具有一定的特异性和敏感性。

2 循环miRNA与胰腺肿瘤

2.1 循环miRNA与胰腺癌 胰腺恶性肿瘤中最常见的为胰腺癌，胰腺癌的早期诊断率低，多数发现时已为中晚期，急需早期诊断。有报道[5]证实，循环miR-155在胰腺导管腺癌患者血清中表达相比正常人明显上升，作者对比了70例胰腺导管腺癌患者与40名健康人血清标本中miR-155的表达情况，结果提示，miR-155在胰腺导管腺癌患者血清的表达量是健康人的2.14倍；同时在荷瘤小鼠及细胞株的血清中再次证明其表达的差异性。同样，相关报道[6]也证实了这一论点，同时提到，除了循环miR-155外，循环miR-21、miR-210在胰腺癌患者及胰腺癌小鼠模型中高表达，另外证实循环miR-18a、miR-203、miR-30b-5p、miR-31、miR-369-5p、miR-376a、miR-541在胰腺癌小鼠模型中高表达，而循环miR-375在胰腺癌小鼠模型中低表达，其中循环miR-203、miRNA-369-5p、miRNA-376a、miRNA-375是首次报道。这些肿瘤标志物还需进一步在胰腺癌患者那里得到验证。

循环miRNA可能成为肿瘤检测的标志物、预后的预测指标。Ali等[7]证实了循环miR-21在胰腺癌患者中高表达，同时证明循环miR-21与患者生存期相关，高表达患者生存期短。有学者[8]从20个已知的人类循环miRNA中筛选出3个潜在的胰腺癌肿瘤标志物，分别是miR-642b、miR-885-5p、miRNA-22，它们的敏感性和特异性均为91%，对比CA199具有更高的敏感性，但特异性较CA199低。Morimura等[9]证实miR-18a在胰腺癌患者肿瘤组织中和血清中的表达分别高于正常胰腺组织和正常人血清，进一步对比循环miR-18a在胰腺癌患者术前和术后的表达，术后明显低于术前，最终证明循环miR-18a有成为胰腺癌肿瘤标志物的潜能。循环miR-221同样在胰腺癌患者血清中高表达，在术后明显低于术前，而循环miR-375在胰腺癌患者血清中低表达[10]。作者进一步论证miR-221/miR-375的意义，miR-221/miR-375在胰腺癌患者中的比值明显高于正常人。循环miR-221有望成为实用的肿瘤标志物，不仅可以预测敏感人群，同时可以预测患者术后预后情况。循环miR-155[11]对胰腺癌诊断和预后评估有重要价值，可视为个体化治疗的重要依据，以提高胰腺癌的救治水平。研究[12-13]表明，循环miRNA给胰腺癌的诊疗带来新的希望。不同的循环miRNA的比值可能成为新的肿瘤预测指标，可能具有更好的特异性和敏感性。

2.2 循环miRNA与胰腺其他肿瘤 循环miRNA可以鉴别胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)患者，可能成为IPMN的诊断肿瘤标志物。有报道[14]称，循环miR-21在IPMN患者血清中的表达高于正常人，但与胰腺癌患者血清对比无明显差异，证明循环miR-21可以鉴别IPMN患者与正常人，但还需要其他肿瘤指标进一步鉴别IPMN与其他胰腺肿瘤。循环miR-1290[15]在IPMN患者中的血清表达高于正常人，低于侵袭性胰腺肿瘤患者血清中的表达。中-重度不典型增生的IPMN患者血清miR-1290的表达高于轻度不典型增生的IPMN患者。有研究[16]表明，循环miR-223在良性IPMN和恶性IPMN之间存在差异，在IPMN与胰腺癌之间也存在差异，同时可能是预测恶性IPMN和胰腺癌的指标。循环miRNA可能在IPMN诊治、鉴别诊断中起到越来越重要的作用。未来随着研究的深入，循环miRNA可能为IPMN的诊治及分级提供新的思路。

循环miRNA在胰腺神经内分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)的诊治中起重要作用。国外学者[17]通过对比27例PNETs患者与15名志愿者的循环miRNA，其中13种循环miRNA在PNETs患者血清中高于志愿者，尤其是循环miR-193b，可能成为PNETs新的潜在的肿瘤标志物。另有研究[18]表明，循环miR-27b可以成为预测PNETs患者预后的肿瘤指标。循环miR-1290[15]在PNETs患者和胰腺癌患者之间存在差异，可用来鉴别二者。总之，循环miRNA有望在PNETs的诊治和预后评估中起到重要作用。

循环miRNA在其他胰腺肿瘤中也起着鉴别诊断与评估预后等作用[19]，循环miRNA在部分胰腺肿瘤的作用研究仍处于空白，还需要进一步研究，但可以预言，循环miRNA在胰腺肿瘤诊治的整个过程中将处于重要位置。

3 循环miRNA与非肿瘤胰腺疾病

3.1 循环miRNA与胰腺炎 Kong等[20]在小鼠胰腺损伤导致的胰腺炎模型上证实，循环miR-216a可能作为预测胰腺损伤的特异性指标。有学者[21]进一步证实这个结论，同样在小鼠因外伤导致的胰腺炎模型，说明循环miR-216a和miR-216b可作为潜在的预测胰腺损伤引起胰腺炎的标志物。秦涛等[22]在大鼠急性胰腺炎模型上发现某些miRNA可能参与了胰腺炎腺泡凋亡过程的调节。作者在急性胰腺炎中筛选出凋亡相关的miRNA，上调的miRNA有5条，下调的miRNA有3条，为鉴定凋亡相关性miRNA建立了实验基础。张高峰等[23]进一步证实循环miRNA在胰腺炎患者诊治中的作用。作者对比了胰腺炎患者和正常人的循环miR-146a、miR-10b、miR-21、miR-26a，证实miR-10b与miR-146a可能成为判断急性重症胰腺炎严重程度的预测指标；miR-10b可能成为急性胰腺炎是否行PCD干预的判定指标。另有报道[13]通过循环miRNA区别慢性胰腺炎患者与健康人、胰腺癌患者。循环miRNA可能成为胰腺炎检测及预测预后的标志物和进一步判断是否进行干预的判定指标。

3.2 循环miRNA与糖尿病 糖尿病属于内分泌疾病，主要与胰腺调控血糖的内分泌功能受损有关。相关研究[24]表明，循环miR-152、miR-181a等12个miRNAs在1型糖尿病患儿和对照组比较时有差异，呈高表达。循环miR-21、miR-210[25]在1型糖尿病患者血清中明显高于对照组，可能成为预示新发1型糖尿病的指标。同样有研究[26]证实循环miR-126a可能成为2型糖尿病诊断和治疗的生物标志物。Zhao等[27]证明，循环miR-29a、miR-132、miR-222在妊娠期糖尿病患者血清中高表达，且与对照组差异有统计学意义，这3种循环miRNAs有望在未来妊娠期糖尿病的诊断中起作用。循环miR-25、miR-27a等12种循环miRNAs与糖尿病肾病有关，且其中一些循环miRNAs与肾脏微血管的损伤有关[28]。另外，对于新发的糖尿病患者，要注意排除胰腺癌的可能性，国内已有学者[29]研究循环miRNA对于这种特殊类型的糖尿病也具有一定的诊治和预测预后的意义。大量研究[30-31]证实了循环miRNA在糖尿病诊治中的价值。综上所述，循环miRNA在1型、2型、妊娠期糖尿病、糖尿病肾病及胰腺癌导致的糖尿病的诊断、治疗等方面起到一定作用。

3.3 循环miRNA与其他胰腺疾病 目前暂无循环miRNA与胰腺假性囊肿、胰腺囊肿等其他疾病的研究，未来可能随着循环miRNA研究的深入，发现循环miRNA可能在其他胰腺疾病诊治中发挥作用。

4 展望

随着循环miRNA研究的深入及在检测方面新技术和新科技的发展，循环miRNA可能成为胰腺疾病快速筛查及检验的新检测物。循环miRNA与胰腺疾病的发生、进展、治疗、预后等存在紧密联系，但仍有部分作用机制不明确，同时在临床中运用还需进一步研究。循环miRNA作为胰腺疾病检测的潜在标志物，具有微创、易获得等优点，其在胰腺相关疾病诊治过程中具有重要作用。相信随着新生物技术的研究浪潮，循环miRNA仍是研究的热点之一，并在胰腺疾病，尤其是胰腺癌诊治中发挥越来越大的作用。总之，循环miRNA将成为胰腺疾病的诊断、生物治疗、疾病预后等方面的突破口、创新点、新手段，有重大意义。

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(责任编辑：马 军)

Advances in circulating microRNA as biomarkers in pancreatic disease

LI Zhide1,2, HOU Baohua2

1.Shantou University Medical College, Shantou 515000; 2.Department of General Surgery, People’s Hospital of Guangdong Province (Academy of Medical Science of Guangdong Province), China

In recent years, circulating microRNA(miRNA), another small non-coding RNAs discovered after tissue-specific miRNA, were found in blood plasma with stable existence. Studies have shown that circulating miRNAs will express abnormally in pancreatic disease. The detected aberrantly expressing miRNAs may be used as biomarkers of pancreatic disease in diagnosis, treatment and assessment of prognosis. Circulating miRNAs were expected to become a new target of gene therapy for pancreatic disease. We present a comprehensive review of recent advances of circulating miRNAs as biomarkers in pancreatic disease.

Pancreatic disease; Circulating microRNA; Biomarkers

李智德，硕士，研究方向：肝胆胰肿瘤、肝胆外科。E-mail：lizhide6276659@126.com

侯宝华，博士，硕士生导师，主任医师，研究方向：肝胆胰肿瘤的外科综合治疗及胰腺术后早期复发相关性基因的研究。E-mail：hbh1000@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.028

R737.9

A

1006-5709(2016)05-0594-03

2015-07-12