龚杰，宋云，徐尔侃，黄雄，彭璐

（1.遵义医学院 研究生院，贵州 遵义 563003；2.成都市第二人民医院 普通外科，四川 成都 610017；3.成都市第六人民医院 普通外科，四川 成都 610000；4.遂宁市中心医院 普外科，四川 遂宁 629000）

·文献综述·

肝癌的临床治疗新进展

龚杰1，2，宋云2，徐尔侃2，黄雄3，彭璐4

（1.遵义医学院 研究生院，贵州 遵义 563003；2.成都市第二人民医院 普通外科，四川 成都 610017；3.成都市第六人民医院 普通外科，四川 成都 610000；4.遂宁市中心医院 普外科，四川 遂宁 629000）

肝脏血供丰富，其中的静脉、动脉、胆道等复杂的管道系统交错分布为肝癌提供了良好的庇护。肿瘤生长的顽强性和肝功能不可替代性等因素造成了肝癌的治疗困难及预后不良。但近几年来在理念、技术的创新下，手术切除、局部消融、血管栓塞、放疗、化疗等各治疗方式都有重要进展，并呈现出以手术为主的多学科联合治疗。故策略上需了解各治疗方式的进展，做趋害的选择及综合考虑。本文就目前肝癌的各主要治疗方式的临床新进展作一综述。

肝癌；手术治疗；治疗；进展

肝癌患者数在全世界所有恶性肿瘤中位列第五，而肿瘤相关死亡人数位列第二。每年新发病例约748 300例，死亡约695 900例[1]，除肝移植外仅有10％～20％病例有根治性切除的机会[2]，总体生存率仅为15％[3]。我国占世界肝癌总发患者数的50％。有庞大的乙肝群体基数，从乙肝到肝硬化直至肝癌序贯性发展，导致了肝癌的高发病率和病死率[4]，故探索以手术切除为主的各种治疗方式意义重大。

1 手术治疗

1.1精准肝切除

基于传统肝切除的成熟技术，精准肝切除理念的兴起和普及是近几年的一大亮点。精准肝脏外科理念和实践旨在精确评估，解剖性、根治性切除病灶，极限缩减手术创伤及并发症，以期更好保护肝功能，获得更好的术后恢复及生存率，使过去难以切除的病例获得手术机会，并取得了较好的治疗效果[5-6]。

高分辨率的CT、MRI及3D重建处理的应用利于临床上发现微小病灶，了解血管、胆管、淋巴结等组织毗邻及肿瘤侵犯状况，呈现更立体、全面的影像，以指导术者精准解剖性肝切除[7]；并且还可进行3D模拟肝切除，术前演练操作、手术技能训练教学，使术者获得精准、安全操作的技术支撑[8]。此外，其在功能性肝切除率计算上也更精确可行，结合ICG试验、Child肝功能分级等评估也更具可靠性[6，9]。

术中实时超声探测为手术提供了精准支持，尤其是＜1 cm的微小病灶、定位血管及胆管等。使术者在超声引导下减少了误伤所致的大出血、胆漏等，并能更好更全面地根治性切除所有病灶[10]。近年来利用ICG荧光显像在术中更能清楚探测胆道及血管，引导操作、减少误伤[11]。超声刀、切割闭合器等辅助器械的使用也极大方便了肝组织的离断、血管及胆管结扎等。这些新的变革在保证精准化同时也更加安全、规范。

1.2腔镜下肝切除

肝癌手术的另一个亮点就是微创化。以腹腔镜为主的微创肝切除术创口小、切口感染率低、术后恢复快，使患者在最小创伤下取得同等甚至更好的根治效果。在腔镜的放大作用下对血管、胆管等细微结构辨识远比肉眼清晰。腔镜下I I、I I I、IVb、V、VI段的切除有较大优势[12]，I、IVa、VI I、VI I I段的切除也被证实可行。

自2010年后第2代3D腹腔镜在临床迅速广泛推广，传统2D腹腔镜将有被3D腹腔镜取代的趋势[13]。3D腹腔镜手术适应范围与传统2D腹腔镜相当，优点为手术视野的立体感和操作的方位感、纵深感更强，提高了操作精确性和效率性[14]。但其整体视野较2D腹腔镜小，镜面不能360°旋转，故术野及操作幅度较小，容易视觉疲劳，尤其整体解剖位置不变的情况下难以左右侧视，如第二肝门的操作更加困难[15]。故其发展也存在着一定的局限性。

另外，达芬奇手术机器人操作系统也已运用于肝脏手术，相较于开腹及传统腹腔镜，该系统在微创肝切除上取得了更好的效果[16]，打结、缝合更灵活方便，更能与术者协调配合，做到手眼合一。但有研究显示在手术效果上机器人与传统腹腔镜无差异[17]，因此，其优势还需更多临床研究证实，并且其昂贵的费用是其推广的障碍。

1.3ALPPS

精准化和微创化的实践将肝切除推进到极限，使手术切除的有效性、安全性最大化。基于上述理念，2012年Schnitzbauer等[18]联合肝脏离断和门静脉结扎的分期肝切除术（ALPPS）又将肝癌的切除进一步扩大。ALPPS在门静脉栓塞、门静脉结扎术的发展基础上，一期离断欲切除侧肝脏并结扎相应门静脉分支，短期内使患侧肝萎缩、健侧肝增生以达到二期切除。该技术一出现便迅速被推广[19]，使不可切除肝癌重新获得手术机会，取得了相对良好的生存效果[20]。

ALPPS在挑战肝癌切除极限取得良好效果同时伴随着较高并发症和病死率[21]，且两次开腹创伤大、操作违背肿瘤根治术“no touch”原则，塑料袋包裹易引起感染、不能取出塑料袋，因残余肝脏增生不足、并发症等原因不能二次手术等问题逐渐显现。为此临床上探索了腹腔镜ALPPS，及一期肝脏部分离断，甚至一期使用射频消融离断并介入栓塞的射频ALPPS。这些改良的探索降低了术后并发症，但有待于临床更广泛的证实。总之，ALPPS让我们重新审视传统的肝癌可切除标准，甚至重新定义了肝癌手术的适用范围，带来了里程碑式的新变革[22]。

2 局部治疗

过去局部治疗优势在于微创，对小肝癌、合并肝硬化、肝功能差、手术风险大及复发性肝癌病例不失为一个良好的手段[23]。在当今手术微创化、精准化、手术适应症扩大化的情况下所谓的优势已逐渐减少。然而，在相关理念及设备创新下，局部消融联合手术治疗是新方向，局部栓塞方式的改进，以及在门静脉、肝动脉栓塞结扎基础上孕育出的ALPPS都有很大意义。

2.1局部消融

消融的原理及目的是使病灶组织变性坏死，临床上射频、微波、激光、海扶刀的运用较多[24]，冷冻消融亦被相关指南认可，但无水乙醇注射已被最新的NCCN指南证实不能达到有效坏死边缘[25]。局部消融优势在于微创，腹腔镜微创手术使单纯的消融临床价值有所折扣，但在联合腹腔镜或开腹手术中对不能全部切除的肝癌的使用是其新的运用形式和方向。

射频消融出现较早，但微波消融的出现显示出更大优势并使其成为新的热点。最新的不可逆电穿孔自2011年获得美国FDA认证后成为了最前沿的消融技术，他能以低能量、直流电的、非热能烧蚀肝组织有效形成平均（2.7±0.2）cm×（1.4±0.3）cm大小的凝固性坏死带[26]。在肝脏转移性肿瘤的应用中发现其坏死不累及血管，使得血管破裂的风险低[27]，且坏死范围B超可探测[28]。但消融范围不及微波是其不足之处。

局部消融的进步一方面在于导引、定位技术发展，如立体超声、高分辨CT、MRI及3D重建技术，使穿刺拥有立体视野参考，定位更精确；使用机器人穿刺能精确定位的同时也使术者避免了放射损伤[29]。另一方面是消融电极的改进，如射频消电极由单极优化为多级伞状，有效扩大了消融范围，理论上最大范围直径可达5 cm。微波消融2 450 MHz仪器单针消融范围超过5 cm，915 MHz仪器单针消融范围可达到8 cm。另外，从消融时间上对比，多级射频需多次打开、回收伞状电极，微波只需射频一半时间，故术中结合微波消融是更优的选择[30]。

2.2局部栓塞

主要以经皮肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为基础。肝癌血供是其治疗依据，但转移性肝癌以门静脉系统为基础的血供，及动静脉分支吻合、侧枝供血不利于栓塞。联合栓塞门静脉进行双栓塞被证实有一定效果[31]。近年来TACE结合新技术也取得了一定进展—肝癌原本对化疗、放疗敏感性较差，但从药物制剂工艺上得到提高，阿霉素洗脱微球TACE使化疗药物持续作用于靶组织，是可行方案之一[32]。另一项有效并进入NCCN最新指南的新技术就是经动脉放射栓塞（transaterial radioembolization，TARE）[33]。该方法通过导管给予嵌入可发射β射线的钇-90微球，对肿瘤相关毛细管床发射高剂量辐射，从而达治疗目的；因其辐射渗透有限，又减少了正常肝组织对射线的暴露。TARE能将转移性肝癌限制在肝内，抑制癌细胞向其它组织器官转移，并使患者在治疗期内获得手术机会[34]，尤其对于中期或者晚期肝癌TARE是一种有效的治疗手段。大量前瞻性研究均证实TARE具有延缓肿瘤进展、延长生存期，并对肿瘤降期治疗从而过度到可根治性切除，其反应率为49％，优于TACE的反应率（36％）[35]。

3 放疗

中国、韩国比欧美更早将外放射治疗（EBRT）应用于进展期肝细胞癌（HCC）的治疗，2015 NCCN指南认可了无论何位置的肿瘤都可行包括立体定向体部放疗（SBRT）、调强放疗（IMRT）、三维适形放疗（3D-CRT）在内的EBRT。对于肿瘤直径＞5 cm、手术不能治愈的患者，用放疗可以将其转化为可切除或可移植病例，对于小肝癌患者，放疗可以治愈[36]。SBRT常适用于1～3个肿瘤的患者，其大部分数据来自Child A级患者，在Child B级或更差肝功能患者中安全剂量受到限制[37]。相关研究发现EBRT优于索拉菲尼的I I I期亚太试验结果[38]。另外，EBRT在无法保护周围正常组织不受照射的情况下可选用质子束治疗（FBT）。FBT是利用带正电荷原子的粒子如正电子对靶区进行适形外照射放疗的治疗手段。由于其独特的剂量沉积特征，PBT与EBRT相比，可给目标区域输送预定的放射剂量，即在一个非常狭窄的既定的组织范围内迅速产生一个高强度的剂量分布，形成布拉格峰，之后能量迅速衰减并透射人体而逸出，在目标外组织无明显的放射剂量沉积，其效果在第五次亚太地区原发性肝癌专家会议获得了临床肯定，但缺乏大量随机对照试验（RCT）研究的临床资料[39]，I I I期随机对照临床试验尚在进行中[40]。

4 靶向治疗

在肝癌的靶向药物治疗上，目前唯一被认可运用于临床的是索拉非尼（sorafenib），它能靶向作用于丝氨酸/苏氨酸及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤信号传导和血管系统。2008年发表于《新英格兰医学杂志》的全球I I I期SHARP研究显示，使用该药物的患者中位生存时间达10.7个月，对照组为7.9个月[41]；在亚太地区的I I I期Oriental研究也取得类似效果[42]。这两项研究结果奠定了索拉非尼治疗中晚期肝癌的地位，后来迅速被NCCN指南推荐为可开展临床试验性治疗。但其研究结果仅限于BACLC分期为B、C期，肝功能为Child A级，ECOG在0～2分的病例。最新NCCN指南已把Child B级肝功患者纳入适应范围。阿霉素洗脱珠联合索拉非尼化疗是一个较好的探索[25]。I I I期RCT对索拉非尼联合TACE的研究也正在进行，但其昂贵的费用是国内推广的阻碍。

综上所述，肝癌的各种治疗方法在理念、技术、设备上都有很大革新，手术根治性切除仍作为首选占据主要地位。开腹肝癌手术的精准化，腹腔镜技术使手术的微创化，以及机器人系统的自动化信息化等已让肝癌患者预后得到大幅改善。当然，在不可手术切除时，需权衡对比，根据实际情况行创造手术机会的过渡治疗及多学科联合治疗，如巨大肝癌的ALPPS，多发病灶采用TARE及术中联合射频、微波切除等，对于失去手术机会、不宜局部治疗的进展期肝癌采用新型放疗及靶向治疗也是可选方案。总之，在众多的可选方案中，应总体上对所有HCC患者评估其是否有接受根治性手术的可能，以手术治疗或暂时辅助治疗为创造手术切除机会为首要，再基于总体生存时间、并发症等综合因素进行优选，以期达到最佳治疗效果，提高患者的生活质量与生存时间。

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（本文编辑：鲁翠涛）

R735.7

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.022

2016-05-18

龚杰（1990-），男，四川眉山人，在读硕士。

简介]黄雄，教授，主任医师，博士，硕士生导师，E-mail:huangxiong028@163.com。