孙景英 左先波 张学军

丝聚蛋白与相关皮肤病发病机制的研究进展

孙景英 左先波 张学军

丝聚蛋白通过参与角质形成细胞的终末角化过程，在表皮屏障中发挥重要作用。中间丝聚合蛋白基因突变引起蛋白表达下降，导致多种过敏性疾病。丝聚蛋白基因突变导致特应性皮炎，也是欧洲和亚洲人种寻常型鱼鳞病的主要诱发因素。丝聚蛋白基因与特应性皮炎发病的婴儿期或早期儿童期关系密切，而与晚期儿童期和成人期无关。有研究发现，小鼠体内缺氧诱导因子引起丝聚蛋白表达降低，提示丝聚蛋白可能不是疾病的单一致病因素。

中间丝；中间丝蛋白质类；突变；丝聚蛋白

丝聚蛋白（FLG）、毛透明蛋白等是位于颗粒层中的中间丝相关蛋白，通过与角质形成细胞中的角蛋白丝结合，使其压缩为角质形成细胞，从而在表皮角化、皮肤屏障中发挥重要作用。FLG基因由于发生基因突变等原因导致蛋白质表达降低，引起皮肤屏障功能紊乱，导致一系列皮肤病。

1 FLG及其基因

FLG相对分子质量37 000，易溶于水，由FLG基因编码的中间丝相关蛋白原去磷酸化，在角质形成细胞的终末分化阶段协助角蛋白丝束状聚集，进而引起角蛋白细胞骨架塌陷成为扁平的角质形成细胞。FLG通过与其他蛋白质共同组成角质包膜而成为皮肤屏障的重要组成部分，在防止水分丢失、阻挡外界环境中理化及微生物侵害等方面发挥作用［1］。

编码FLG的基因位于人类常染色体1q21上，包含2个内含子和3个外显子，外显子1为非编码序列，外显子2包含起始密码子，而编码FLG的全部重复序列则位于外显子3上［2-3］。

2 FLG与相关皮肤病的发病机制

2.1 FLG与特应性皮炎（AD）：Palmer等［4］证实，FLG基因突变是AD发病的主要遗传因素，并首先报道了2个突变基因型R501X和2282del4。研究发现，普通人群FLG突变基因的携带率为8%～10%，AD患者则增加到23%［5］。AD患者合并FLG基因突变者，表皮水合作用较健康人群明显降低，经皮水分丢失显著增加，皮肤感染的复发率较未合并突变患者高 7 倍之多［6］。2011 年和 2013 年，李常兴等［7］和Li等［8］分别报道新发现的与AD发病相关的9个易感基因，分别为 3321delA、441delA、478insA、Q 1070X、4026delT、Q1712X、Q2397X、7145del4、8001del4。Sun等［9］用全基因组关联分析研究（GWAS）方法检测中国汉族和德国AD患者，发现5q22.1（TMEM232和SLC25A46）和 20q13.33（TNFRSF6B 和 ZGPAT）2个易感基因。韩国Park等［10］在AD患者中发现了5个新的FLG基因无效突变，分别是p.S1405*、c.5671_5672delinsTA、p.W1947*、p.G2025*和 p.E3070*。印度尼西亚学者Trisnowati等［11］在1例印尼AD患者中发现7487delC突变。FLG基因无效突变在每个民族均是特有的，但有些突变如p.R501*、c.3321delA、p.S1515*、p.S3296* 和 p.K4022* 则 常见，至少在两个亚洲人群，包括韩国、日本、中国、新加坡和中国台湾。目前世界上共报道与AD有关的基因为36个。

作者单位：230032 合肥，安徽医科大学皮肤病研究所 安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科

以往大多数研究均肯定了FLG基因突变与AD的关系，最近Wong等［12］发现，缺氧诱导因子与FLG密切相关。哺乳动物皮肤中，HIF-1α和HIF-2α同时缺乏，使角质形成细胞终末分化及皮肤屏障功能缺陷，缺氧诱导因子可导致FLG低表达，损伤皮肤屏障，引起皮肤干燥。通过纠正缺氧等治疗，发现角质形成细胞通过HIF-1α和HIF-2α依赖形式诱导了FLG的表达，小鼠症状改善。提示非FLG基因突变也可以引起诱导性FLG表达下降。日本Sasaki等［13］在通过对721例儿童组成的病例对照研究中，检测了8个FLG无效突变基因后发现，石恒岛上AD和非AD儿童的FLG无效突变并无明显不同（P=0.174），提示FLG并不全是AD的主要诱因。Rupnik等［14］在检测了241例AD患者4个常见的FLG突变基因R501X、2282del4、R2447X和S3247X后发现，在AD发病的全过程中2282del4突变与之关系密切，但仅与婴儿时期或早期儿童期（≤8岁：OR 20.91，95%CI 2.73 ～ 159.9）关系较大，与晚期儿童期和成人期则无关。2282del4合并2282del4或R501X的基因型患者中同样出现类似情况。Shen等［15］在基于GWAS筛选的与AD显著相关的6个单核苷酸多态性（SNP）基础上，通过对4 636例患者和13 559例对照者进行研究，发现PRKAG2和FLG SNP，PRKAG2 和 TMEM232-SLC25A46 SNP，PRKAG2和TNFRSF6B-ZGPAT SNP以及PRKAG2，TMEM232-SLC25A46 和 TNFRSF6B-ZGPAT三者之间的基因-基因相互作用具有统计学意义，表明多基因变异体间的显著相互作用同样参与了中国汉族人群AD的发病。以上研究提示FLG基因可能并非AD发病唯一关键遗传因素。

2.2 FLG与鱼鳞病：寻常型鱼鳞病（IV）的典型特征是皮肤干燥，角化过度、颗粒层变薄，背部和四肢伸侧出现不同程度的褐色多角形鳞屑，角化过度，冬重夏轻。IV患者合并FLG基因突变发生率欧洲人7.7%、亚洲人3.0%，且更容易发生一些包括AD在内的常见皮肤病［16］。Smith 等［17］和 Nomura 等［18］先后报道了 IV相关的 4个基因：R501X、2282del4和3321delA、S2554X。Li等［19］发现，IV 和合并 AD 鱼鳞病患者出现FLG基因突变的概率分别是74%和43%，免疫组化显示，皮肤组织中FLG的表达明显降低，提示除基因突变外的因素可以下调FLG的表达，导致AD患者出现鱼鳞病样表现。AD和IV一些共同的临床表现主要有皮肤干燥、鱼鳞状皮肤、掌纹过多等。

X连锁鱼鳞病（XLI）由类固醇硫酸酯酶基因突变造成。有学者在1例印度女XLI患者及其母亲中发现了FLG基因的一个移码突变3672del4，而其父亲仅是单纯类固醇硫酸酯酶基因突变［20］。目前世界上共有2例类似报道说明FLG基因突变可以协同类固醇硫酸酯酶基因缺陷作用而加剧患者鱼鳞病的表现。

2.3 FLG与其他皮肤病：Winge等［21］对 ＜ 15 岁发病的241例儿童银屑病患者和314例健康人进行检测，但未发现FLG基因突变与早发性银屑病发病相关（P=0.57），也未在儿童银屑病患者中发现包括FLG基因在内的任何新突变。

食物依赖性运动诱导性变态反应是一系列的食物过敏反应，多发生于进食后几小时运动时。Mizuno等［22］对日本一个大麦过敏的食物依赖性运动诱导性变态反应家族进行FLG基因突变检测，在其中的2例中发现，c.441_442delAG和p.Gln1790Ter两个突变基因，同时发现这2例患者合并IV。患者在FLG基因突变发生IV后伴发了食物依赖性运动诱导性变态反应，提示FLG基因异常与较多皮肤病相关。

3 展望

Nakahara 等［23］发现，抗氧化的仙人掌果提取物可以通过抑制芳香烃受体及抑制Th2细胞因子对芳香烃受体的依赖，从而上调FLG和兜甲蛋白的表达。该研究表示仙人掌果提取物是芳香烃受体-核因子E2相关因子2-醌氧化还原酶1信号通路的潜在激活因子，可能有助于治疗由于皮肤屏障障碍导致的皮肤病。

Otsuka 等［24］研究小组发现，JTC801 提高了 FLG mRNA和蛋白质的表达水平，而口服给药同时抑制了AD样皮肤炎症。该研究结果提示，FLG的表达是AD治疗的一个新靶点。

FLG基因在AD和IV等皮肤病的发病机制较为复杂。未来可以从基因检测和基因治疗方向入手诊断和治疗疾病。对于FLG基因突变阴性的疾病，需要进一步研究发病机制。

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Filaggrin and pathogenesis of related skin diseases

Sun Jingying,Zuo Xianbo,Zhang Xuejun.Department of Dermatology and Venereology,The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University;Institute of Dermatology,Anhui Medical University,Hefei 230032,China

Filaggrin （FLG） plays an important role in epidermal barrier function by participating in the terminal keratinization of keratinocytes.Intermediate filament gene mutations can cause the decrease of FLG protein expression,then induce the occurrence of various kinds of allergic diseases.FLG gene mutations can lead to atopic dermatitis,and are also a major predisposing factor for ichthyosis vulgaris （IV） in Europeans and Asians.The FLG gene is closely associated with AD occurring in infancy or early childhood,but unrelated to AD occurring in late childhood and adulthood.Recently,researches have found that hypoxiainducible factors can induce the decrease of FLG expression in mice,suggesting that FLG may not be the single pathogenic factor for these entities.

Intermediate filaments;Intermediate filament proteins;Mutation;Filaggrin

Zhang Xuejun,Email:ayzxj@vip.sina.com

2015-09-07）

《国际皮肤性病学杂志》编辑部

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.019

张学军，Email:ayzxj@vip.sina.com

本文主要缩写：FLG：丝聚蛋白，AD：特应性皮炎，GWAS：全基因组关联分析研究，SNP：单核苷酸多态性，IV：寻常型鱼鳞病，XLI：X连锁鱼鳞病，FDEIA：食物依赖性运动诱导性变态反应

更正 本刊2016年第4期264页刊出的病例报告“肢端网状色素异常症一例”一文，由于我们的失误，将文题排错。正确的文题应为“累及肢端的皱褶部网状色素异常一例”，特此更正，并深表歉意。