贾龙飞，陈群清，吴源周，李少彬，闫玉生，童健（南方医科大学珠江医院胸心外科，广东广州510280）



甲状腺激素对体外循环脑损伤保护作用的研究

贾龙飞，陈群清，吴源周，李少彬，闫玉生，童健
（南方医科大学珠江医院胸心外科，广东广州510280）

摘要：目的探讨体外循环（CPB）心脏手术中，甲状腺激素（TH）对患者脑损伤的保护作用。方法152例CPB心脏瓣膜置换术患者随机分为干预组和对照组，每组76例，干预组于术前7 d开始口服左甲状腺素钠片（优甲乐）50μg/d至手术日早晨。检测术前（T1）、CPB开始后30 min（T2）、CPB结束时（T3）、CPB结束后6 h（T4）和CPB结束后24 h（T5）的血清S100-β蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）水平，并于术晨、术后1、3和7 d对患者进行简易智能状态检查量表（MMSE）评分。结果在T2、T3、T4时，干预组S100-β蛋白水平低于对照组（P＜0.05）；在术中及术后24 h内，干预组NSE、IL-6、CRP水平显著低于对照组（P＜0.05），干预组FT3水平显著高于对照组（P＜0.05）。术后1周内，干预组MMSE评分高于对照组（P＜0.05）。结论CPB术前应用TH，可有效地提高围手术期血清TH水平，通过抑制炎症因子，产生一定的脑保护作用。

关键词：甲状腺激素；体外循环；脑保护；低T3综合征；脑损伤

自1954年Gibbon报道将体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）技术用于心脏直视手术以来，心脏外科手术取得飞速发展，但CPB导致的脑损伤一直是心脏外科面临的重要临床问题。在CPB心脏手术期间脑微血栓的形成、脑灌注改变以及系统性或局部性的炎症级联反应等因素常造成脑损伤。据文献报道，术后严重的中风发生率为2%～5%，病理性脑病发生率为10%～30%，认知功能障碍在术后1周内的发生率为50%～70%，术后2个月其发生率仍高达30%～50%，严重者甚至死亡[1]。中枢系统的并发症在一定程度上增加患者死亡率，延长住院时间，降低生活质量，并消耗更多的医疗资源，因此心脏手术期间脑保护意义重大[2]。目前，国内外脑保护的方法仍然是低温、保证脑供血和缺血预处理等，缺乏理想、安全、低成本的脑保护药物。

心脏术后常常出现低T3综合征，甲状腺激素（thyroid hormone，TH）应用于心脏手术，可显著提高患者术后游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平，减少术后心功能不全发生率[3]。目前，在脑死亡的心脏捐赠者中经常应用TH，其原因是TH可有效提高移植心脏的功能，同时TH有较好的脑保护作用[3-4]。另外，TH被认为在缺血性脑疾病中具有明显脑保护作用[5]。然而TH在心脏手术脑损伤的预防及治疗方面研究甚少，并且TH在CPB心脏手术脑损伤过程中的作用机制不明确。本文通过随机研究方法观察术前口服左甲状腺素钠片对心脏手术患者血清中脑损伤炎症因子指标的影响，探索TH对CPB手术的脑保护作用。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月-2015年3月在本院接受CPB下行心内直视手术心脏瓣膜置换的患者152例。其中，男性81例，女性71例；年龄23～73岁，美国美国纽约心脏病学会分级Ⅱ～Ⅳ级。纳入标准：①无甲状腺疾病病史；②无缺血性与出血性脑血管疾病病史；③无其他神经精神疾病病史；④头颅CT检查无脑梗死或脑出血灶。随机分为：干预组和对照组，每组76例。

1.2实验分组

干预组患者术前1周开始口服50μg左甲状腺素钠片，1次/d，（商品名：优甲乐，德国默克公司生产）至术晨。

1.3手术方式

手术在气管内全身麻醉、中低温CPB下进行，膜式氧合器（美国美敦力公司生产）行体外血流氧合，平均主动脉灌注压保持在60～80 mmHg；胸骨正中切口进胸，心脏切口从右心房-房间隔入路行二尖瓣置换，升主动脉根部斜切口行主动脉瓣置换（使用人工机械瓣膜）。其中二尖瓣置换术103例，主动脉瓣置换术29例，双瓣置换术（二尖瓣联合主动脉瓣置换术）20例。

1.4观察项目及检查方法

分别于术前（T1）、CPB开始后30 min（T2）、CPB结束时（T3）、CPB结束后6 h（T4）和CPB结束后24 h （T5）采集颈内静脉球部血样各5 ml，以酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测S100-β蛋白、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，以免疫比浊法检测C反应蛋白（C-reac tive protein，CRP）水平，以放射免疫法检测FT3水平。术晨、术后1、3和7 d对患者进行简易智能状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分。1.5统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内重复测量资料用方差分析，两组间计量资料比较用t检验，计数资料比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况

干预组与对照组在性别、年龄、体重、身高、心脏瓣膜置换类型、CPB时间、主动脉阻断时间等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2血清生化指标

T1时，两组S100-β蛋白、NSE、IL-6、CRP及FT3水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。CPB开始后，两组S100-β蛋白、NSE、IL-6、CRP水平开始上升，其中S100-β蛋白、NSE、CRP水平在T3时达高峰，停机后回落，IL-6水平在T4时达高峰，之后下降。干预组S100-β蛋白水平在T2、T3、T4时显著低于对照组（P＜0.05），T5时干预组仍低于对照组，但差异无统计学意义（P=0.149）；干预组在术中及术后，NSE、IL-6、CRP水平显著低于对照组（P＜0.05）。两组血清FT3水平在CPB后开始下降，FT3水平在T3时达最低点，停CPB后开始上升。在术中及术后，干预组FT3水平显著高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1　两组患者的一般资料

2.3MMSE评分结果

术晨两组患者MMSE评分比较，差异无统计学意义（P=0.762）。术后两组患者MMSE评分较术前开始下降，术后1 d时MMSE评分最低，之后两组患者MMSE评分开始上升。术后7d时，干预组MMSE评分与术晨比较，差异无统计学意义（P=0.137）；对照组MMSE评分仍低于术晨（P=0.002）。术后1周内，干预组MMSE评分明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表2　两组患者不同时间的血清生化指标比较（±s）

表2　两组患者不同时间的血清生化指标比较（±s）

注：1）与对照组比较，P＜0.05；2）与T1比较，P＜0.01；3）与对照组比较，P＜0.01；4）与T1比较，P＜0.05

组别　T1　T2　T3　T4　T5S100-β/（μg/L）干预组　0.05±0.02　0.22±0.041）2）　0.79±0.072）3）　0.53±0.042）3）　0.15±0.032）对照组　0.04±0.02　0.25±0.042）　0.93±0.082）　0.58±0.062）　0.16±0.032）t值　0.529　-3.177　-8.893　-4.905　-1.456 P值　0.598　0.002　0.000　0.000　0.149 NSE/（μg/L）干预组　14.39±2.50　26.22±2.621）2）　39.48±2.712）3）　36.05±2.502）3）　32.48±3.522）3）对照组　13.52±2.01　28.99±2.452）　44.50±3.772）　40.74±3.262）　37.82±3.782）t值　1.845　-5.238　-7.324　-7.755　-3.723 P值　0.068　0.000　0.000　0.000　0.000 IL-6/（ng/L）干预组　6.35±1.46　35.55±3.512）3）　54.13±6.452）3）　69.43±7.952）3）　62.23±6.052）3）对照组　5.93±1.09　40.28±4.792）　60.20±5.912）　79.88±9.372）　69.20±7.572）t值　1.542　-5.401　-4.707　-5.768　-4.877 P值　0.126　0.000　0.000　0.000　0.000 CRP/（mg/L）干预组　3.10±0.84　35.53±4.762）3）　71.04±8.262）3）　60.59±6.042）3）　55.12±4.702）3）对照组　2.78±0.68　39.81±4.022）　79.80±7.272）　67.28±7.312）　60.20±5.912）t值　1.999　-4.658　-5.403　-4.783　-4.564 P值　0.073　0.000　0.000　0.000　0.000 FT3/（pmol/L）干预组　4.72±0.70　4.51±0.661）　3.40±0.382）3）　3.58±0.382）3）　3.73±0.382）3）对照组　4.56±0.73　4.20±0.772）　3.07±0.282）　3.24±0.322）　3.32±0.282）t值　1.104　2.246　4.640　4.901　6.022 P值　0.273　0.027　0.000　0.000　0.000

表3　两组患者不同时间的MMSE评分比较（±s）

表3　两组患者不同时间的MMSE评分比较（±s）

注：1）与对照组比较，P＜0.01；2）与术晨比较，P＜0.01；3）与术晨比较，P＜0.05

组别　术晨　术后1 d　术后3 d　术后7 d干预组　29.65±0.99 26.50±1.631）2）27.50±1.011）2）29.23±1.601）对照组　29.53±1.07　24.09±1.092）　26.52±1.822）27.98±1.033）t值　0.303　8.343　3.187　2.868 P值　0.762　0.000　0.002　0.005

3　讨论

CPB过程中，由于缺血、缺氧，激活炎症级联反应，炎症因子大量表达与释放，促进脑水肿形成、血脑屏障破坏及神经元变性坏死，造成脑损伤。S100-β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要分布于施旺细胞和神经胶质细胞内，正常情况下不能透过血脑屏障，神经系统损伤时则可进入脑脊液，并通过血脑屏障进入血液[6-8]。因此，S100-β蛋白作为脑损伤标志物具有重要的诊断价值。NSE是糖酵解途径中的关键酶—烯醇化酶的一种。有研究显示，其特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中。脑损伤后，NSE能从细胞中释放出来，通过受损的血脑屏障进入血液循环中，被认为是反映脑损伤的一种灵敏的监测指标[9-10]。S100-β与NSE两者联合检测是迄今为止最可靠的脑损伤生化指标[6-7，9]。本研究结果提示，两组患者S100-β和NSE蛋白水平在CPB开始后逐渐升高，复温期达峰值，以后逐渐降低；干预组S100-β蛋白水平在T2、T3、T4时显著低于对照组（P＜0.05），在术中及术后24 h内，干预组NSE水平显著低于对照组（P＜0.05），提示TH可在一定程度上减少CPB心脏手术患者S100-β和NSE蛋白的释放，减轻脑损伤的作用。

在体外循环患者炎症反应所导致的脑损伤发生机制中，细胞因子及其他炎症介质的释放占突出地位。生理状态下，IL-6主要来源于小脑中的Purkjuje细胞及海马区的椎体细胞、颗粒细胞，而且脑内的小胶质细胞、星形细胞、血管内皮细胞等也能产生IL-6[6，11]。高浓度的IL-6通过趋化作用使中性粒细胞向病变区域大量聚积，释放毒性氧自由基，并与其他炎症细胞协同发挥细胞毒性作用，导致脑细胞水肿或坏死。CRP是目前最有价值的急性时相反应蛋白之一，其血清浓度的升高可间接反应损伤及炎症反应的程度[11-12]。血清IL-6及CRP水平可作为炎症反应程度及病情进展的重要生化指标。本研究结果提示，两组患者IL-6和CRP水平在CPB开始后逐渐升高，IL-6在T4时达峰值，CRP在T3时达峰值，以后逐渐降低；在术中及术后24 h内，干预组IL-6 和CRP水平低于对照组（P＜0.05）。术前口服优甲乐早期能显著减少术中及术后炎症因子IL-6及CRP的释放，抑制脑内炎症级联反应，对CPB过程中的脑损伤有一定的保护作用。Lin等[13]对TH神经保护作用的分子机制的研究表明，TH通过刺激细胞膜上的Na+-H+交换体来减少细胞内H+蓄积，还能通过激动细胞膜的Ca2+-ATP酶的来降低细胞内Ca2+浓度，缓解神经元细胞内钙超载，减少神经元凋亡。基础研究表明，TH通过下调凋亡诱导蛋白——Bax蛋白表达，上调抗凋亡蛋白——Bcl-2蛋白表达来降低脑梗死[14]，抑制缺血大脑星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，增加神经营养因子表达，调节炎症级联反应相关酶类（包括iNOS和COX-2）。两组患者术后MMSE评分较术前显著降低，以术后1 d认知功能最差，之后患者认知功能开始逐渐恢复，术后干预组MMSE评分高于对照组（P＜0.05）。术后7 d时，干预组MMSE评分与术晨比较，差异无统计学意义（P= 0.137），认知功能恢复至正常水平；但对照组MMSE评分仍低于术晨（P=0.002）。另外，两组患者术后未出现昏迷及严重认知障碍，提示CPB心脏瓣膜置换术患者术后易发生轻度认知功能障碍，TH可促进术后早期认知功能恢复。

在CPB心脏术后，患者常伴有低T3综合征[15]，围手术期口服TH替代治疗，能够有效预防术后低T3综合征[16]。笔者的前期研究表明，术前1周短期服用优甲乐可显著提高血FT3水平，患者的基础代谢率也无明显提高[17]。本研究表明，在术中及术后，干预组FT3水平高于对照组（P＜0.05）。Malekpour等[18]研究表明，血清低T3水平会进一步加重脑损伤，并且患者的死亡率与血清低T3水平密切相关。结合术后两组血清S100-β蛋白、NSE、IL-6、CRP检测结果，术前短期适当补充TH能有效地提高术后血清FT3水平，抑制脑损伤炎症因子释放，促进脑功能恢复。

综上所述，TH能够改善低T3综合征，降低CPB心脏瓣膜置换术患者围术期脑损伤指标，减轻围术期炎症反应，改善患者早期术后认知功能，具有一定的脑保护作用。优甲乐是临床常用药，使用安全且价格低廉，值得进一步研究和推广。由于CPB过程中脑损伤机制复杂，TH的脑保护机制有待进一步研究，远期效果亟待大量临床研究及更多的评价指标证实。

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（童颖丹编辑）

Protective effect of thyroid hormone on neurological damage in cardiopulmonary bypass

Long-fei Jia, Qun-qing Chen, Yuan-zhou Wu, Shao-bin Li, Yu-sheng Yan, Jian Tong
(Department of Cardiothoracic Surgery, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong 510280, China)

Abstract:Objective To explore the protective effect of thyroid hormone (TH) on neurological damage in cardiopulmonary bypass (CPB). Methods Totally 152 patients performed with heart valve replacement were randomly divided into treatment group (n = 76) and control group (n = 76). In the treatment group, 50 μg levothyroxine sodium (Euthyrox) was given daily from a week before surgery to the morning of surgery. Serum levels of S100-β protein, neuron specific enolase (NSE), interleukin 6 (IL-6), C-reactive protein (CRP) and free triiodothyronine (FT3) were detected at the time before opearation (T1), 30 min after beginning of CPB (T2), when CPB was ended (T3), 6 h (T4) and 24 h (T5) after CPB. The patientsˊcognitive function was assessed with mini-mental state examination (MMSE) before operation and 1, 3 and 7 d after operation. Results The concentrations of plasma S100-β protein at T2, T3and T4were significantly lower in the treatment group than those in the control group (P＜0.05). During operation and within 24 h after operation the concentrations of plasma NSE, IL-6 and CRP were significantly lower in the treatment group than those in the control group(P＜0.05), and the concentration of plasma FT3 was significantly higher in the treatment group than that in the control group (P＜0.05). The MMSE score was higher in the treatment group than that in the control group within 1 w after operation (P＜0.05). Conclusions Preoperative application of TH can effectively improve the perioperative serum TH level and produce certain cerebral protection by inhibiting the inflammatory factors in cardiopulmonary bypass.

Keywords:thyroid hormone; cardiopulmonary bypass; cerebral protection; low T3 syndrome; neurological damage

收稿日期：2015-09-22

文章编号：1005-8982（2016）03-0063-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.013

中图分类号：R654.1

文献标识码：A