张任飞，潘　淑，马瑜珊，张　婧

(绵阳市第三人民医院检验科，四川绵阳 621000)



·论著·

抗菌药物整治与病原菌耐药趋势变化相关性分析

张任飞，潘淑，马瑜珊，张婧

(绵阳市第三人民医院检验科，四川绵阳 621000)

摘要:目的连续监测并分析医院实行抗菌药物干预政策后临床分离病原菌耐药性变化，评估抗菌药物干预与病原菌耐药性相关性。方法选取近3年实行抗菌药物干预的第三、四代头孢菌素，连续3年动态监测肠杆菌科病原菌对其耐药性的变化，设干预组和对照组。结果干预前后产ESBLs菌株检出率有显著性下降(P<0.05)；病原菌对干预使用的第三、四代头孢菌素耐药性降低，干预前后差异有统计学意义(P<0.05)；而病原菌对对照1组抗菌药物哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/ 棒酸耐药性无显著增加，对对照2组抗菌药物耐药性影响不大。结论长期合理对抗菌药物进行综合干预有益于延缓病原菌耐药性。

关键词:细菌耐药性；抗菌药物干预；动态监测

随着多重耐药、泛耐药菌和超级耐药菌株的不断出现，给临床抗感染治疗带来极大的挑战。目前，病原菌耐药作为世界性难题，已经成为社会各界特别是抗感染领域关注的焦点[1]。2011年世界卫生日的主题为：抵御耐药性，今天不采取行动，明天就无药可治；我国卫生部也从2011年开始对抗菌药物进行专项整治活动，加强对多重耐药菌医院感染防控管理工作[2]，出台了相应的法规等。本院为延缓病原菌耐药性，加强临床对抗菌药物的合理使用的管理，制定了对耐药性高的药物也进行了抗菌药物干预政策，同时加强临床微生物室对病原菌耐药性监测。本研究旨在了解经过3年的专项整治活动后，抗菌药物干预能否显著降低病原菌耐药性，以及干预时间与耐药性相关性，为进一步制定合理的抗菌药物干预政策提供实验室依据。

1材料与方法

1．1菌株来源收集本院2011～2013年共4年住院患者标本分离肠杆菌科病原菌(非重复株)共3 181株。其中大肠埃希菌1 532株，克雷伯菌属1 088株，变形杆菌属202株，其他肠杆菌科细菌359株。

1．2细菌鉴定细菌鉴定采用常规方法鉴定系统，包括API系统，VITEK2 COMPACT全自动细菌鉴定系统(法国生物梅里埃公司)。培养基购自OXOID产品。

1．3培养基和抗菌药物Mueller-Hinton琼脂和药敏纸片购自OXOID公司产品。

1．4药敏纸片质控菌株大肠埃希菌ATCC25922，金黄色葡萄球菌ATCC25923，铜绿假单胞菌ATCC27853。

1.5药敏方法

1.5．1药敏试验方法采用K-B(纸片扩散)法，按美国临床实验室标准研究所(CLSI)2013年规定的标准进行[3]。

1.5．2数据分析采用WHONET5.6软件进行数据分析。按照CLSI2013年版文件M100-S23规定折点判定耐药(R)、中介(I)和敏感(S)。比较细菌的耐药变化。

1.6抗菌药物干预策略药事委员会根据以往本院病原菌耐药性分析结果，从2011年4月开始对第三代头孢菌素的使用实行处方审批，鼓励使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂来替代第三代头孢菌素，本研究选取干预组药物为头孢噻肟和头孢曲松；对照1组为鼓励性用药哌啦西林/他唑巴坦和阿莫西林/棒酸；对照2组为未进行干预使用的抗菌药物如左氧氟沙星、阿米卡星和亚胺培南。全年某种抗菌药物总消耗量用DDDS来表示，抗菌药物在本院使用频率用抗菌药物使用密度(antimicrobial use density，AUD)来确定，AUD(DDD/100 patient-days)=一段时间内抗菌药物消耗量/DDD值×出院占用总床日×100。

1.7统计学处理采用SPSS19.0统计软件包进行统计学分析。干预组和对照组耐药性的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1干预前后抗菌素使用情况除去临床患者出院总数增加等因素外，以各抗菌药物在本院消耗量及使用频度值观察：从2011年开始，干预组头孢噻肟、头孢曲松消耗量明显下降，头孢吡肟消耗量也有一定降低，对照1组哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/棒酸消耗量明显增加，对照2组亚胺培南、阿米卡星和左氧氟沙星的消耗量则保持基本平稳，见表1(见《国际检验医学杂志》网站“论文附件”)。

2.2抗菌药物干预后革兰阴性病原菌产ESBLs菌株检出情况分析如下在全院抗菌药物干预政策实施后，本院肠杆菌科细菌产ESBLs酶菌株检出率总体呈下降趋势：其中大肠埃希菌、克雷伯菌属产ESBLs酶株检出率均下降，且差异有统计学意义(P<0.05)；奇异变形杆菌产酶株检出率虽有下降，但差异无统计学意义(P=0.129)，见表2(见《国际检验医学杂志》网站“论文附件”)。

2.3干预前后大肠埃希菌对抗菌素耐药性结果如下减少对干预组抗菌药物头孢噻肟、头孢曲松和头孢吡肟的使用后，大肠埃希菌对这3种抗菌素的耐药性连续3年呈下降趋势，且耐药性有明显降低(P<0.05)；对照1组的鼓励性使用加酶抑制剂复合制剂组：哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/棒酸耐药性并未有显著变化。而对照2组：亚胺培南、左氧氟沙星和阿米卡星耐药性虽有增减，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3(见《国际检验医学杂志》网站“论文附件”)。

2.4干预前后克雷伯菌属对抗菌素耐药性结果如下减少对干预组抗菌药物头孢噻肟、头孢曲松和头孢吡肟的使用后，克雷件菌属对这3种抗菌素的耐药趋势与大肠埃希菌表现趋势一致，均呈显著性下降(P<0.05)；对照1组的鼓励性使用加酶抑制剂复合制剂组：哌拉西林/他唑巴坦耐药性并未有显著变化(P=0.444)，而阿莫西林/棒酸却有所下降(P<0.05)；对照2组除亚胺培南耐药性有所下降外，左氧氟沙星和阿米卡星耐药性亦无显著性变化(P>0.05)，见表4(见《国际检验医学杂志》网站“论文附件”)。

2.5干预前后变形杆菌属对抗菌素耐药性结果如下减少对干预组抗菌药物头孢噻肟、头孢曲松和头孢吡肟的使用后，变形杆菌属对这3种抗菌素的耐药趋势与大肠埃希菌表现趋势一致，均呈显著性下降(P<0.05)；但对照1组加酶抑制剂复合制剂组：哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/棒酸耐药性有一定的增幅，但尚未出现明显差异(P值分别为0.454和0.204)；对照2组3种抗菌药物除亚胺培南的耐药性略有上升，但3种抗菌药物均差异无统计学意义(P>0.05)，见表5(见《国际检验医学杂志》网站“论文附件”)。

3讨论

细菌耐药性取决于多种因素，药物自身特点对敏感性是起决定性作用的，但某种药和/或某类药物的用药频度、临床用药管理模式等也同样影响耐药性。抗菌药物的使用和致病菌选择性耐药之间存在着必然的联系，细菌长时间接触某类抗菌药物后可获得某种耐药基因，且能通过耐药质粒的转移而传播，甚至暴发流行。国内外学者一致认为抗菌药物的不合理使用是多重耐药株出现的主要因素[4]。根据病原菌药敏结果和疾病的转归选择调整合理抗菌药物，对控制病区细菌耐药性有一定帮助。

各级政府和医疗机构出台了各种对抗菌药物合理使用的指南或法规[5-6]，通过对抗菌药物干预使用减少抗菌药物的不合理使用，希望在一定程度上可以减轻细菌耐药的严重程度。抗菌素干预措施是多因素的，与多学科相关，对抗菌药物实施处方限制是一个比较易行的干预措施，但是干预时间，干预方式都有待调研。根据本院历史耐药分析数据报告和临床用药特点，于2011年4月制定干预措施，对第三、四代头孢菌素的使用实行处方审批，鼓励使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂来替代第三代头孢菌素，同时加强临床微生物室对临床分离病原菌的耐药性监测。

本研究选择本院住院感染患者，其可能长期暴露于抗菌药物使用中。对临床分离病原菌耐药性长期动态监测。3年来，干预组第三代头孢菌素如头孢噻肟和头孢曲松使用量大幅下降，第四代头孢吡肟消耗量也有一定下降。大肠埃希菌、克雷伯菌属和变形杆菌属对其耐药性下降明显，且耐药性差异有统计学意义(P<0.05)。而对照1组为鼓励使用的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂如哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/棒酸消耗量增长迅速，肠杆菌科细菌总体对其耐药性却较稳定，变化差异无统计学意义(P>0.05)；大肠埃希菌和克雷伯菌属对阿莫西林/棒酸的耐药性甚至呈下降趋势且差异有统计学意义(P分别为0.010和0.001)。对照2组亚胺培南、阿米卡星和左氧氟沙星为未干预使用组，其消耗量则基本平稳。肠杆菌科病原菌对这几类抗菌药物的耐药性也仅略有波动，但无显著性下降或上升趋势(P值均大于0.05)。对2011～2013年产ESBLs菌株分析发现，产酶株检出率有显著性下降。说明第三、四代头孢菌素对病原菌敏感性的恢复有所帮助，且可预防产ESBLs菌株的流行。加大使用加酶抑制剂复合制剂对病原菌耐药性增加影响不大。而对干预时间，本研究亦发现要持续1～2年方能有明显效果,这与其他学者报道的3～6个月有所差异[7-8]。

经过对本院住院患者感染肠杆菌科病原菌耐药性长期连续动态监测，为期3年的抗菌药物干预政策效果是非常明显的，这对医院管理层为下一阶段制定抗菌药物管理措施提供实验室数据支持。本研究发现，抗菌药物干预政策是一项极有效的措施，但需要长期执行，且同时强对病原菌耐药性监测工作。医院如能坚持有规律地按周期轮休或替换等方法合理使用抗菌药物，能延缓本地区细菌耐药性的发展进度，有利于保持抗菌药物在临床中的疗效，从而延长抗菌药物的可使用周期。

参考文献

[1]Roehr B.Renewed effort are needed to curb antibiotic resistance[J].BMJ,2012，345(15)：7778.

[2]Hvistendahl M.Public heath.China takes aim at rampant antibiotic resistance[J].Science,2012,336(7)：795.

[3]CLSI:Clinical and Laboratory Standards Institute.M100-S24 Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:24rd informational supplement[S].Wayne:CLSI,2014.

[4] Gerber JS,Prasad PA,Fiks AG et al.Durability of benefits of an outpatient antimicrobial stewardship intervention after discontinuation of audit and feedback[J].JAMA，2014，312(23):2569-2570.

[5]Timothy H.Dellit，Infectious diseases society of america and the society for healthcare epidemiology of america guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship[J].Clinical Infectious Diseases，2007，44(2):159-177.

[6]《抗菌药物临床应用管理办法》(卫生部84号令),2012.

[7]Carlos Bantar,et al,Replacement of Broad-Spectrum Cephalosporins by Piperacillin-Tazobactam:Impact on Sustained High Rates of Bacterial Resistance[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2004，48(2):392-395.

[8]高娅文，杨宇，吴悦陶，等.抗生素干预后ESBLs-KPN和ESBLs-ECO的变化[J].中南大学学报：医学版,2010,35(2):165-170.

Analysis on correlation between antibiotic regulation with drug resistance trend change of pathogenic bacteria

ZhangRenfei,PanShu,MaYushan,ZhangJing

(DepartmentofClinicalLaboratory,MianyangMunicipalThirdPeople′sHospital,Mianyang,Sichuan,621000,China)

Abstract:ObjectiveTo continuously monitor and analyze the drug resistance change of clinically isolated pathogenic bacteria after implementing the hospital antibiotic interventional policy and to evaluate the correlation between the antibiotic intervention and drug resistance of pathogenic bacteria.MethodsThird-generation and fourth generation cephalosporins implementing the antibiotic intervention for recent 3 years were selected and the change of resistance of Enterobacteriaceae pathogenic bacteria to them were continuously monitored for 3 successive years.The intervention group and the control group were set up.ResultsThe detection rate of ESBLs producing strains were significantly decreased after intervention (P<0.05);and the resistance rates of pathogens to used third-generation and fourth generation cephalosporins were reduced with statistically significant difference between before and after intervention(P<0.05);the resistance of pathogenic bacteria to piperacillin/tazobactam and amoxicillin/clavulanic acid in the control group 1 had no significant increase,the resistance to antibiotics in the control group 2 had little influence.ConclusionThe long-term and rational comprehensive intervention to antibiotics is beneficial to delay the drug resistance of pathogenic bacteria.

Key words:bacterial drug resistance;antibiotic intervention;dynamic surveillance

(收稿日期：2015-07-08)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.01.013

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)01-0031-02

作者简介：张任飞，女，主管检验师，主要从事机会致病菌耐药机制研究。