王燕综述，徐红兵审校

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016）

孕产妇静脉血栓栓塞症的诊治

王燕综述，徐红兵△审校

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016）

静脉血栓栓塞；肺栓塞；女（雌）性；妊娠；抗凝治疗；低分子肝素；综述

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）指静脉管腔内血液异常凝聚，导致栓子形成阻塞静脉，进而血液循环障碍，威胁母婴生命安全，导致不良妊娠结局［1］。VTE包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），孕产妇VTE发病率为1/1 000～2/1 000，而PE是孕产妇死亡的主要原因之一［2］。由于妊娠期及产褥期女性体内血流动力学、凝血-纤溶系统特殊的生理性改变，使得VTE的发病率较非孕产妇约高5倍［3］，剖宫产术后VTE的发生率更是阴道分娩的10倍［4］。由于解剖原因，与非孕产妇比较，孕产妇VTE多见于左下肢和髂静脉近端［5］。

1　孕产妇VTE的病因

1.1静脉淤滞妊娠期特殊的生理改变导致女性体内血容量增加、血流变缓慢，在妊娠前20周该变化尤为明显。另一方面，随孕周增加不断增大的子宫压迫盆腔和腹腔静脉血管，导致下肢静脉和髂静脉回流不畅，血液淤滞异常凝聚使下肢静脉血栓形成风险增加［6］。此外，在人体解剖学特点上，由于左髂静脉在跨越髂骨时更易受压，故孕产妇中约85%的VTE发生于左下肢［5］。

1.2高凝状态妊娠期女性体内雌激素水平增高，血液处于高凝状态［7］，在妊娠后期更为显著。这是妊娠期正常的生理变化，是预防分娩后出血的生理性止血措施，但也是血栓形成的高危因素。妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ增加明显，血管性血友病因子（VWF）增高2～3倍，血浆纤维蛋白原浓度至少增高2倍。另一方面，抗凝系统活性降低，尤其是蛋白S活性明显降低；此外，妊娠期纤溶系统活性在一定程度上受到抑制，如组织纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）的减少，凝血酶激活纤溶抑制物（TAFI）、胎盘源性纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-2）和内皮源性纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）的增加，导致女性体内凝血系统和纤溶系统的平衡紊乱，血液处于高凝状态［8-9］。

1.3其他因素分娩导致盆腔血管内皮损伤、孕产妇长时间卧床、高龄（＞35岁）、妊娠剧吐、肥胖、急诊剖宫产、口服避孕药、吸烟、久坐不动、产后使用大剂量雌激素回奶、遗传性血栓形成倾向（如缺乏抗凝血酶原和蛋白C）等，也是孕产妇发生VTE的危险因素［10］。

2　孕产妇VTE的诊断

2.1临床表现孕产妇VTE的症状和体征表现多种多样，通常无明显全身症状。DVT患者常表现为一侧肢体疼痛、肿胀，常发病急剧，患肢发紫，可见浅静脉曲张等［11］。PE患者因栓子大小不同导致肺动脉受阻程度不一，可有呼吸困难、胸痛、憋喘、心动过速、咯血、心脏杂音等不同临床表现。但孕产妇DVT或PE的临床表现均缺乏特异性，诊断十分困难。正常孕妇也可出现生理性下肢水肿、呼吸困难、心动过速等症状，因体位因素孕晚期也可能出现双下肢非对称性水肿。有数据表明，根据临床表现高度可疑VTE的孕产妇最终的确诊率不到10%［12］。因PE是致死性疾病，对有高危因素或临床表现高度可疑VTE的孕产妇必须进行下一步的影像学检查以明确或排除诊断。

2.2DVT孕产妇静脉血栓形成常见于腓肠肌静脉和髂静脉。因DVT患者的临床表现缺乏特异性，对下肢静脉DVT可疑孕产妇首选下肢静脉压迫超声检查，其敏感性为95%，特异性为98%，阳性预测值为94%，阴性预测值达99.5%［13］。对未检测到异常的DVT可疑孕产妇，可在3～7 d后复查下肢静脉压迫超声［14］。有研究指出，下肢静脉压迫超声未检测到异常的可疑DVT孕产妇，在其后的随访过程中，DVT发生率为1.1%［15］。解剖上髂静脉从子宫后方经过，给静脉超声检查增添了困难。对可疑髂静脉血栓的孕产妇，若下肢静脉压迫超声未检测到异常，下一步应考虑行磁共振血管成像或静脉造影。虽然目前没有关于磁共振成像造成不良妊娠结局的报道，但仍建议孕早期不行或少行磁共振成像检查。

2.3PE对可疑PE孕产妇行胸部X射线检查时，一次射线暴露量对胎儿是比较安全的，但大多数PE患者胸部X线片检查结果不会发现明显异常，或发现一些缺乏PE特异性的表现如肺不张。胸部X线片未能发现异常的可疑PE孕产妇，推荐行肺通气-灌注显像检查，显像正常或高度可疑可作为排除或诊断PE的依据。先行肺灌注显像，如果结果正常则可避免行肺通气显像检查，从而减少肺通气引起的胎儿放射性核素的暴露量［13］。若肺通气-灌注显像不能诊断或排除PE，则进行静脉造影。若检查发现DVT，便不需要进一步的肺部影像学检查［16］；若未能检测到DVT，又不能排除PE时，需行肺动脉血管造影（CTPA）。

CTPA对PE的诊断具有高灵敏性、高特异性，是PE患者诊断的“金标准”。但由于其辐射大、射线量多，很少用于妊娠期女性。并且肺通气-灌注显像在检查可疑PE孕产妇时，阴性预测值与CTPA相似，分别为100%和99%［17］。

其他检查方法如D-二聚体（D-dimer）值监测，对非妊娠VTE的诊断其阴性预测值可达98%，该指标常用于非妊娠VTE的排除诊断。但在妊娠期其值随孕周增加，且其他妊娠并发症也会导致该指标异常，因此，D-dimer对妊娠期VTE诊断的实用价值不大［9］。不过当D-dimer浓度在0.5 mg/L以上时，结合静脉彩超检查可大大提高静脉血栓诊出率。

3　孕产妇VTE的治疗

3.1抗凝治疗妊娠期VTE首选抗凝治疗，虽然维生素K拮抗剂华法林是治疗VTE最常用的抗凝药物，但因其可通过胎盘，导致胎儿畸形、出血、流产、胎儿发育不全、死胎等不良妊娠结局，因此，妊娠期禁用华法林进行抗凝治疗。不过华法林很少分泌进乳汁，因此，可用于哺乳期妇女［10］。

抗凝药普通肝素或低分子肝素（LMWH）均不能通过胎盘，也不分泌进入乳汁，因此，无论妊娠期还是哺乳期，普通肝素或LMWH对胎儿均是安全的。有荟萃分析表明，LMWH治疗孕产妇VTE时，其安全性和有效性优于普通肝素［18］。LMWH的优势包括生物利用度良好、半衰期长、剂量反应可预测、骨质疏松症和血小板减少症较少等。此外，LMWH给药比普通肝素更方便，且不需要监测凝血功能，因此，LMWH在临床上应用更广泛。

使用LMWH治疗妊娠期VTE时，需根据孕产妇体质量计算使用剂量，同时，根据临床表现、肾脏滤过率等调整剂量方案。因孕妇血容量较非孕时增加40%～50%，且肾小球滤过率的增高，同时，肝素与蛋白的结合增加，理论上孕妇血浆LMWH浓度有所降低，故剂量应随妊娠月份的增加而作相应调整。有研究表明，需要逐渐增加LMWH剂量才能维持治疗性抗Xa的浓度［19］，不过也有研究提出，妊娠患者治疗性使用LMWH时几乎不需要调整用药剂量［20］。目前尚缺乏关于LMWH剂量调整相关安全性和有效性研究，以及缺乏不同LMWH剂量与出血和再发VTE风险的研究，故不建议常规监测抗Ⅹa浓度［10，21］。对孤立性小腿DVT的孕产妇是否进行抗凝治疗仍存在争议，但因小腿DVT可延展为部分髋骨DVT，故建议对无抗凝禁忌的孕产妇使用LMWH治疗［22］。

选用普通肝素进行抗凝治疗需根据部分激活促凝血酶原激酶时间进行剂量调整，以该值延长1.5～2.0倍为目标，若该指标显著延长，应使用鱼精蛋白中和，以减少出血风险。有研究表明，孕产妇使用普通肝素治疗VTE与非妊娠人群相比，其严重出血事件发生率无显著差异［23］。

目前对于孕产妇VTE患者抗凝治疗的持续时间尚无定论。不过为避免VTE孕产妇分娩时因抗凝药物所致出血风险，应在宫缩开始、引产或剖宫产前24 h停止抗凝治疗，且产后12 h以上才能恢复用药。因孕产妇VTE再发风险高，故推荐抗凝治疗持续到产后6周，整个妊娠和围生期抗凝治疗总时间不小于3个月［10］。

近年来，一些新型的口服抗凝药物在临床上的应用不断增加，如直接抗凝血酶药物达比加群、抗Ⅹa药物利伐沙班等。大量的非孕人群研究表明，新型口服抗凝药物疗效稳定，且不需要凝血功能监测。但关于孕产妇的相关研究几乎没有，不过新型口服抗凝药物可以通过胎盘，可能会对胎儿造成潜在的不良妊娠结局，故不推荐孕产妇常规使用新型口服抗凝药物进行抗凝治疗［10］。

3.2其他约有1/3的DVT孕产妇会发生血栓后综合征，使用加压弹力袜虽然在一定程度上可减轻DVT导致的患者疼痛和肿胀等，但并不会减少血栓后综合征风险［24］。

tPA等促纤溶药物有很强的溶栓作用，但出血风险高，虽导管插入进行局部溶栓可在一定程度上减少严重出血风险，但目前对VTE孕产妇实施溶栓治疗或导管消栓治疗的经验非常有效，不过当对威胁到生命的大面积PE、血流动力学不稳定、行走功能受到严重影响的危重患者，该治疗方式很可能起到挽救生命的作用。剖宫产和阴道分娩后10 d内被认为是溶栓治疗的相对禁忌，但也有阴道分娩后1 h和剖宫产术后12 h溶栓治疗成功的案例［25］。有报道指出对孕妇进行溶栓治疗，其出血风险与非孕妇女相似［26］。

安置下腔静脉滤网主要用于复发PE孕产妇，或在分娩期时间节点附近突发急性DVT［27］。临床实践表明，安置下腔静脉滤网可有效减少PE，但会提高DVT的复发率，且滤网移位（20%）、静脉阻塞（5%）、穿孔（5%）等风险较高［23］，故该方法应仅用于有抗凝治疗禁忌或经充分抗凝治疗但仍再发PE的孕产妇或抗凝过程中仍多次发生DVT的孕产妇［28］。

4　小结

VTE是严重威胁孕产妇生命安全的疾病，尤其是PE更是孕产妇致死原因之一。临床上对高危或可疑VTE孕产妇应行下肢静脉压迫超声检查，对疑有PE但下肢静脉压迫超声检查阴性的患者应进一步行肺通气-灌气显像或静脉造影或CTPA。诊断明确的VTE孕产妇应及早进行抗凝治疗，对既往有VTE或高危血栓形成倾向的孕产妇可进行预防性抗凝治疗，进而改善妊娠结局，降低孕产妇VTE发病率和死亡率。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.025

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（2015-12-13）