曾春毅综述，方向军，黄亮审校

（南华大学附属第二医院医学影像科，湖南衡阳421001）

体素内不相干运动扩散加权成像在肺癌中的研究现状及展望

曾春毅综述，方向军△，黄亮审校

（南华大学附属第二医院医学影像科，湖南衡阳421001）

磁共振波谱学；磁共振成像；肺肿瘤；体素内不相干运动；扩散加权成像；综述

体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）双指数模型是由Le Bihan等［1］在1986年提出来的。自该模型提出以来，受到广大研究者的热衷，并对其进行了大量研究，研究较多的是头颈部及腹部［2-3］，而在肺癌中的应用研究相对较少，现将IVIM-DWI在肺癌中的研究现状作一综述。

1　IVIM-DWI的基本原理及主要参数

DWI的原理是利用水分子的随机运动，在生物组织中表现为水分子的微观运动即布朗运动［4］。DWI是唯一能在活体检测组织内水分子扩散运动的无创影像学检查技术，能在宏观成像中反映活体组织中水分子的微观扩散运动，是通过分析病理状态下细胞外间隙和细胞内外水分子的扩散变化来诊断疾病［5］。这种变化可以通过具体数值，即表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）反映，其单位是mm2/s。该值可以定量地反映生物体内水分子的扩散情况。该值的测得是假设水分子在一定时间内从某一部位扩散到另一部位的位移运动呈高斯分布，这样ADC值才能真正反映真实的水分子扩散情况。然而实际上，由于细胞膜、细胞内外间隔等扩散障碍物的影响，使生物组织中水分子的扩散比自由水的扩散复杂得多。ADC值受许多因素的影响，包括细胞内外水分子运动、跨细胞水分子运动及微循环灌注，在上述多种影响因素及机制中，细胞外水分子运动和微循环灌注是主要原因，当b值（依赖于扫描序列的扩散敏感因子）较小时，微循环灌注对ADC值的影响较大。此外，当病变内合并微囊变、出血、钙化及人体外加的不自主运动及生理运动如呼吸、脉搏等也会对ADC值产生影响［1，6］，因此，实际上人体的水分子运动情况是违背单指数模型的。所以，IVIM-DWI也就应运而生，其实现了将组织的水分子扩散运动和微循环灌注的分离，通过计算出不同的参数分别反映组织的单纯水分子扩散及微循环灌注情况，这就能更加真实地反映组织的病理、生理等微观情况，从而对一些疾病进行诊断。IVIM成像通过定量参数分别反映组织的扩散运动成分和血流灌注成分，其信号变化与所用b值间的关系可用以下公式表示：Sb/S0=（1-f）×exp（-b×D）＋f×exp（b× D*）。其中Sb、S0分别代表b取某个b值［（b≠0）及（b＝0）］时的信号强度。b值单位为s/mm2；f值为灌注分数，代表感兴趣区内局部微循环所致灌注效应占总体扩散效应的容积比率，大小介于0～1之间；D值为纯扩散系数，代表纯的水分子扩散运动（缓慢的扩散运动成分），单位为mm2/s；D*值为血液微循环产生的假扩散系数，代表体素内微循环的不相干运动（灌注相关的扩散运动或快速地扩散运动成分），单位为mm2/s。为了得到这些参数值，至少应用4个不同加权的b值（包括b＝0 s/mm2）来获得信号。当b值在0～200 s/mm2内变化时，通过双指数模型拟合算法即可得到灌注相关信息，当b值大于200 s/mm2时可得到单纯水分子扩散相关信息。

2　IVIM-DWI在肺癌中的研究进展

肺部病变中对人类威胁最大的是肺癌，其是全球发生率和死亡率最高的肿瘤。肺癌患者只有早诊断并采取合适的治疗方案才能提高患者的生存率和生存质量。而诊断肺癌后患者的TNM分期则决定其治疗方案的选择。影像学是肺癌诊断与分期的重要方法，尤其是随着影像设备及技术的不断发展，影像在肺癌的诊断及分期中充当了越来越重要的角色。然而对于肺癌的诊断与分期，目前主要依靠计算机X线断层扫描（computed tomography，CT）及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomagraphy，PET-CT）等。

由于CT的普及，以及其空间分辨率高等优势，CT对于肺癌的诊断及分期仍是国内大部分医院的首选。然而CT对于肺癌或其他疾病的诊断最主要依靠病灶的形态学特征（病灶的部位、大小、范围、数目、密度、形态、边缘、内部结构及对周围结构的影响等）综合分析推测病变的病理性质。而对于肺癌分期中淋巴结转移的判断则主要依据淋巴结短径大于1cm。但实际上短径小于1cm的部分淋巴结也可能是转移性淋巴结，而部分短径大于1 cm的淋巴结也可能是良性增生。因此，其诊断转移性淋巴结的敏感性和特异性均不高，分别为50%～70%和60%～80%［7-9］，而且CT是有辐射的，做增强扫描还存在对比剂过敏的风险。PET-CT独特的优势可能是其对于肺癌患者肺门纵隔及全身转移情况的评估，也就是在肺癌的TNM分期中的应用。Yi等［7］研究认为，PET-CT对于转移性淋巴结的诊断敏感性及特异性均高于CT。因为PET-CT主要依据淋巴结的葡萄糖代谢水平升高来提示为转移性的淋巴结，但是一些炎性反应也可导致淋巴结的葡萄糖代谢水平升高，这就导致假阳性的出现，降低了准确性。Schmidt-Hansen等［10］对43名学者的研究结果进行总结认为，PET-CT对于指导临床工作有很大帮助，对于患者治疗方案的选择有重要作用，但是其正确性还不足，还不能作为单一的标准来诊断是否为转移性淋巴结。另外，一些药物等的使用可降低对放射性物质的摄取，也可影响其准确性。Nakajo等［11］研究认为，口服地塞米松会降低肺及淋巴结对于氟脱氧葡萄糖（FDG）的摄取。而且PET-CT检查价格非常昂贵，全国设备也比较少，分布很不均匀，很多医院均无PET-CT，再加上其辐射计量也比较大，因此，其在临床的应用受到限制。

由于以往的检查手段已不能满足临床的需求，人类开始寻求更加准确而实用的影像学检查，人们把目光转向磁共振成像（MRI）。过去由于肺部氢质子含量少，加上呼吸及心脏搏动伪影的影响，MRI的应用受到一定的限制，随着成像技术的进步，如呼吸及心电门控技术等的应用，使得MRI也逐渐用于肺部疾病的诊断，特别是扩散加权成像（DWI），因为其既能得到病变的形态学信息，又能在分子水平反映病变的内部结构，成为大家研究的热点。许多国内外学者对DWI在肺部的应用已经做了大量研究，其应用主要可归纳为以下几个方面：（1）对于肺癌TNM分期的作用，在肺癌分期的T中，DWI有助于中央型肺癌原发灶与阻塞性不张的鉴别。如Qi等［12］研究表明，DWI联合T2WI序列可以很好地鉴别阻塞性肺不张，对于肺癌分期中原发灶大小的确定有重要意义；在肺癌分期的N中DWI能够较好地鉴别肺门及纵隔淋巴结是否为转移性，大部分学者认为转移性淋巴结ADC值较非转移性淋巴结低［13-16］。部分学者认为其可以替代PET-CT。如Nomori等［17］通过对88例患者共734个淋巴结进行研究认为，DWI可以取代PET-CT在非小细胞肺癌N分期中的作用，而且其假阳性率低于PET-CT。Usuda等［18］研究165例肺癌患者得出DWI对于转移性淋巴结的诊断敏感性和准确性高于PET-CT。（2）对于肺内结节良恶性的鉴别，大部分学者认为恶性结节ADC值低于良性结节，部分前人的研究认为DWI鉴别肺内结节的良恶性是可靠的［15，19］。（3）DWI在鉴别肺癌不同病理类型和分化程度方面具有一定的潜能。如Matoba等［20］研究得出肺癌的ADC值与肿瘤密度呈正相关的结论，认为腺癌的ADC值明显高于鳞癌及其他类型肺癌，高分化腺癌的ADC值高于中、低分化腺癌。DWI还可应用于肺癌治疗后的疗效评估及肺通气功能的测定等。

IVIM-DWI双指数模型是在传统DWI单指数模型的基础上发展起来的，其将DWI的ADC值中包含的组织水分子扩散和微循环灌注2种成分分离，分别用2个不同参数来表示，使得获得的信息能更加真实地反映病灶内部改变。在DWI应用于肺部的研究及IVIM-DWI在脑慢性缺血性疾病、头颈部肿瘤［21］、肝纤维化［22］、胰腺癌［23］、肾脏病变［24］、前列腺癌［25］及乳腺癌［26］等研究的基础上，部分学者开始将IVIM-DWI用于肺部的研究。如Wang等［27］对31例经病理证实的肺癌并伴阻塞性肺实变的患者进行研究（阻塞性肺实变由PET-CT证实），所有患者均进行IVIM-DWI检查，其中17例进行磁共振动态增强扫描（DCE-MRI）检查，分析肺癌病灶本身与阻塞性肺实变的IVIM及DCE-MRI的参数，并将2种方法进行比较，得出肺癌的ADC值、D值及f值均较阻塞性肺实变低，差异有统计学意义（P＜0.05），而最初钆浓度60 s内曲线下面积（IAUC60）较阻塞性肺实变高（P=0.013）。受试者工作特征曲线显示ADC值优于其他灌注及扩散参数，其最佳截断值为1.409×10-3mm2/s（AUC= 0.95）。IVIM及DCE-MRI参数之间相关性较差。结果表明，IVIM-MR在鉴别肺癌与阻塞性肺实变中具有潜在的价值。ADC值、D值及f值是可靠的独立区分标志物，但是D*变异较大且诊断准确性较低。Deng等［28］对38例患者（其中肺癌30例，炎性病变8例）分别行IVIM-DWI与常规DWI检查，并对其相关参数进行比较，结果显示，肺炎性病变的ADC值及f值明显高于肺癌，而D值、D*值在肺炎性病变与肺癌比较，差异均无统计学意义（P=0.747、0.124）。而f值与ADC值的AUC分别为0.833和0.826，敏感性和特异性分别为80.0%、73.3%和75.0%、87.5%。研究显示，D值和D*值的变化比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而ADC值有，因而ADC值的变化主要是由f值引起，f值用于鉴别肺的炎性病变和肺癌是可行的，因为炎性病变的f值高于肺癌。最近Yuan等［29］把IVIM-DWI应用于肺癌与肺良性结节的鉴别，并与DCE-MRI进行比较。通过获取IVIM-DWI及DCE-MRI的相关参数进行分析显示，参数D值对于肺癌与肺良性结节的诊断正确率最高约为72.2%，而敏感性达91.3%，DCE-MRI参数容量转移常数（Ktrans）值的特异性高达84.6%，而联合运用D值及Ktrans值则敏感性、特异性及准确率分别为94.2%、92.0%和93.5%。研究表明，IVIM-DWI与DCE-MRI对于肺癌与肺良性结节的诊断是非常有价值的。王晓华等［30］研究认为，IVIM-DWI参数中D值在肺部肿块良恶性鉴别中的价值是最大的，作者对38例患者的研究结果显示，D值诊断恶性病变的敏感性为95.7%，特异性为80.0%，准确性为90.9%，阳性预测值和阴性预测值分别为91.7%和88.9%。这一结果显示，IVIM对于肺部肿块良恶性的鉴别意义非常重大。雷永霞等［31］研究，30例周围型肺癌和8例感染性肉芽肿患者，结果显示，f值在鉴别周围型肺癌与感染性肉芽肿性病变中具有重要意义，而D及D*值比较，则差异无明显统计学意义（P＞0.05）。

3　小结与展望

综上所述，上述相关研究表明IVIM的相关参数总体来说在鉴别肺部病变，良、恶性肿瘤及阻塞性肺实变方面具有较大意义，同时也证明IVIM-DWI的相关参数在诊断效能方面比传统DWI单指数模型要高一些。但是在这些研究结果中也存在一些值得学者深思的问题。如Deng等［28］和雷永霞等［31］的研究结果显示，只有f值和ADC值在鉴别肿瘤与炎性病变中有统计学意义，D值无统计学意义，并得出肺癌ADC值的减低主要源于f值减低的结论。Klauss等［32］研究慢性胰腺炎和胰腺癌也具有相似的结果，他们认为出现这种结果可能是因为单纯水分子扩散在炎性病变中同样是受限的，炎症可引起水分子外渗、白细胞在靶组织聚集及细胞残核堆积等，然而Wang等［27］、Yuan等［29］、王晓华等［30］的研究结果都认为D值在鉴别肺部良恶性病变、肺癌与阻塞性肺实变中具有重要意义，这种结果的差异，到底是因为病变本身的病理基础差异所致（炎性病变、炎性肉芽肿与肺实变、良性结节），还是研究本身的一些局限性（如感兴趣区的选取、b值的选取等）所致，还需要进一步研究。以上这些研究选取的b值除了Deng等［28］和雷永霞等［31］是一样的外，其他研究者的b值选取均是不一致的，不同的b值选取会对结果产生一定的影响，一般认为b值选取越多相对越准确，但b值越多扫描时间就会越长，患者配合度可能会下降，所以选取几个b值及选哪些b值作为统一的标准来规范，使其既能获得满意的参数，又能尽可能地减少扫描时间，还需要进一步的研究来确定，这对以后进行进一步研究十分重要。另外，扫描中是采取闭气还是自由呼吸，这在腹部已有相关研究［33-34］，应在胸部做相关研究以指导今后的研究。D*值在上述研究中均认为是无统计学意义的。Wang等［27］和Deng等［28］均认为其可重复性较差，标准差较大，部分学者在其他脏器的研究中也有类似的结论［35-37］，这又带来了一个挑战，即怎样提高D*值的可重复性。

在肺癌的TNM分期中局部淋巴结转移的诊断方法较多，但对其诊断还缺乏统一的标准，IVIM-DWI较DWI能更加准确地获取组织水分子扩散情况，同时还能获得组织微循环灌注信息，这种检查方法能够更加准确地判断肺门或纵隔淋巴结是否为转移性淋巴结。IVIM-DWI还可以用于不能手术的肺癌患者放化疗后的疗效评估，通过对比病灶放化疗前、后IVIM-DWI相关参数的变化，其变化应该会早于病变的形态学变化。IVIM-DWI在肺癌的应用空间是非常广阔的，但其还存在很多挑战。如在临床实践中的可行性和实用性等还需进一步证实，其参数的获取缺乏统一的标准，如b值的个数及数值的选取、成像方法的选择等，这些都是需要解决的问题。

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（2015-12-11）