不同维持量氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影响

2016-02-17吴志福

广西医学 2016年9期

关键词：糖蛋白抑制率氯吡

吴志福

(广西北海市人民医院心内科，北海市 536000，E-mail：abu1225@sina.com)

临床创新

不同维持量氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影响

吴志福

(广西北海市人民医院心内科，北海市 536000，E-mail：abu1225@sina.com)

目的探讨不同维持量氯吡格雷对急性冠状动脉综合征(ACS)患者血小板膜糖蛋白、血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗率的影响。方法 104例ACS患者，随机分为对照组55例和观察组49例。对照组给予300 mg负荷量氯吡格雷，75 mg/d维持；观察组给予300 mg负荷量氯吡格雷，150 mg/d维持，疗程4周。比较两组患者治疗前后血小板聚集率、血小板抑制率、血小板膜糖蛋白(CD62p、CD63)、氯吡格雷抵抗率及不良反应。结果用药后48 h，对照组氯吡格雷抵抗率为30.9%，明显高于观察组的14.3%(P<0.05)；用药后48 h，两组血小板聚集率、CD62p、CD63均显著降低，但观察组低于对照组(P<0.05)；观察组血小板抑制率高于对照组(P<0.05)。结论氯吡格雷150 mg/d维持量可显著改善ACS患者的血小板功能，降低氯吡格雷抵抗率，具有良好的耐受性和安全性。

急性冠状动脉综合征；氯吡格雷；血小板膜糖蛋白；血小板聚集

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂所致的完全性或不完全性闭塞性血栓为病理基础的临床综合征[1]。采取氯吡格雷抗血小板防治ACS的疗效已得到公认[2-3]，但有4%～44%的ACS患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)现象，这是导致部分患者经皮冠状动脉介入术后预后不良的主要因素[4]。本研究探讨不同维持量氯吡格雷对ACS患者血小板功能、CR发生的影响，并对其安全性进行评估，旨在为临床用药提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年1月至2014年5月我院心内科收治的ACS患者104例。均符合2004年美国心脏病学会/心脏病协会颁布的ACS诊断标准[5]。按随机数字表法将入组患者分为对照组和观察组。对照组55例，男性30例，女性25例；年龄38～79(54.5±6.8)岁；合并糖尿病13例，高脂血症23例，高血压10例。观察组49例，男性28例，女性21例；年龄36～80(55.1±7.2)岁；合并糖尿病11例，高脂血症20例，高血压10例。两组患者年龄、性别及合并症等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)知情同意并签署知情同意书者；(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)严重出血倾向、出血性疾病及血液疾病患者；(2)恶性肿瘤或精神病患者；(3)严重肝、肾功能障碍者；(4)氯吡格雷过敏者或入选前一个月内接受过氯吡格雷治疗者；(5)血小板计数<100×109/L者。

1.2 治疗方法两组患者均给予常规治疗，包括皮下注射低分子肝素(海南通用同盟药业有限公司，国药准字 H20010299)120 U/(kg·次)，2次/d；口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)，首次300 mg/d，之后100 mg/次，1次/d。对照组给予负荷量氯吡格雷(河南新帅克制药股份有限公司，国药准字H20123116)300 mg顿服后，75 mg/d维持；观察组给予负荷量氯吡格雷300 mg顿服后，150 mg/d维持。两组疗程均为4周。

1.3 观察指标 (1)血小板聚集率：采用SC-2000血小板聚集仪检查两组患者用药前及用药后48 h血小板聚集率。(2)血小板抑制率[6]：血小板抑制率(△A)=用药前血小板聚集率-用药后血小板聚集率。(3)CR率[7]：当△A<10%或负值时，则判定为存在CR。(4)血小板膜糖蛋白(CD62P和CD63)：用流式细胞计数仪检测。

1.4 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计数资料用百分数(%)表示，组间比较用χ2检验，计量资料以(x±s)表示，组间比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者CR率比较对照组与观察组CR率分别为30.9%(17/55)、14.3%(7/49)，观察组CR发生率显著低于对照组(χ2=4.043，P=0.045)。

2.2 两组患者治疗前后血小板聚集率、血小板抑制率比较用药前，两组患者血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；用药后48 h，两组血小板聚集率均降低，但观察组血小板聚集率显著低于对照组(P<0.05)；观察组血小板抑制率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血小板聚集率与血小板抑制率比较(x±s，%)

2.3 两组患者治疗前后血小板膜糖蛋白比较用药前，两组患者CD62p、CD63比较，差异无统计学意义(P均>0.05)；用药后48 h，两组CD62p、CD63均显著降低，且观察组CD62p、CD63低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血小板膜糖蛋白比较(x±s，%)

2.4 不良反应观察组有3例(6.1%)患者出现轻微牙龈出血症状，经对症处理后得到缓解，两组患者中均无严重出血等并发症发生。

3 讨论

氯吡格雷是新型噻吩吡啶类抗血小板药物，可通过与血小板膜表面二磷酸腺苷受体竞争性结合，阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而起到快速抑制血小板聚集的作用[8]。氯吡格雷与阿司匹林联合抗血小板治疗方案已成为ACS及PCI药物辅助治疗的基础，其疗效得到广泛公认。美国食品及药物管理局于2007年正式批准300 mg与75 mg/d分别作为氯吡格雷负荷剂量和维持剂量应用于临床。但由于个体差异，氯吡格雷对不同患者血小板聚集的抑制作用不相同，存在CR者服用氯吡格雷后无法达到预期药效，CR是导致预后不良的独立危险因素之一[9]。CR发生机制目前尚未明确，多数学者认为与以下原因密切相关[10-11]：(1)遗传因素：部分人群体内血小板膜受体P2Y12过表达，导致氯吡格雷无法与其充分结合，从而无法有效抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体激活；(2)药物吸收与生物转化：药物剂量不足、胃肠道吸收障碍等因素可导致氯吡格雷生物转化过程异常，从而影响其抗血小板聚集效果；(3)血小板反应性：服用氯吡格雷后血小板反应性依赖于基线水平血小板反应性，并与主要不良心血管事件的发生密切相关。本研究结果显示，观察组给予150 mg/d氯吡格雷维持治疗后其血小板聚集率、血小板抑制率显著提高，CR率显著降低，与给予75 mg/d氯吡格雷维持治疗的对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。提示高维持量氯吡格雷可有效克服药物利用度限制，提高有效血药浓度，充分抑制二磷酸腺苷与血小板表面受体相结合，从而有效发挥抗血小板作用，与任志亮等[12]研究结果一致。

CD62p和CD63均是特异性的血小板活化的分子标志物[13]。ACS状态下，CD62p可被凝血酶活化，使其在血小板表面高表达，从而介导血小板在血管内皮细胞的聚集与黏附，其表达水平或阳性血小板百分率是反应血小板活化程度的可靠依据[14]。CD63则可伴随脱颗粒反应在血小板表面高表达，从而介导中性粒细胞在血管内皮的黏附[15]。本研究结果表明，采用150 mg/d氯吡格雷维持治疗的观察组CD62p和CD63表达显著降低，与75 mg/d氯吡格雷维持治疗的对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。提示高维持量氯吡格雷可有效降低血小板表面的CD62p和CD63表达，从而抑制血小板聚集，这也可能是高维持量氯吡格雷降低CR的主要作用机制之一。

综上所述，150 mg/d氯吡格雷维持治疗可显著降低血小板聚集及CR率，但值得注意的是，高剂量氯吡格雷会增加出血风险，使用时应密切监测。由于本研究样本量较小，随访时间较短，高维持量氯吡格雷治疗的远期疗效及安全性尚需多中心、大样本、长时间的临床研究进一步证实。

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吴志福(1980～)，男，硕士，主治医师，研究方向：心律失常。

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