黄宇璐 范余娟 雷 嘉

(1 广西医科大学第一附属医院妇科，南宁市 530021，E-mail：22068491@qq.com；2 广西梧州市红十字会医院妇科，梧州市 543002)

临床创新

联合检测多项肿瘤标志物诊断宫颈癌的临床价值

黄宇璐1，2范余娟1雷 嘉2

(1 广西医科大学第一附属医院妇科，南宁市 530021，E-mail：22068491@qq.com；2 广西梧州市红十字会医院妇科，梧州市 543002)

目的 探讨鳞状细胞癌抗原(SCCA)、血清铁蛋白(SF)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原125(CA125)、糖链抗原199(CA199)联合检测对宫颈癌患者诊断、预后、病情监测的临床价值。方法 105例宫颈癌患者，102例正常宫颈组织患者作为对照组，检测两组患者血清SCCA、SF、CEA、CA125、CA199水平，并分析其与宫颈癌患者的临床病理特征及复发的关系。结果 宫颈癌组血清SCCA、SF、CEA水平明显高于对照组(P<0.05)，两组CA125、CA199水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。宫颈癌组SCCA与病理类型、肌层浸润、淋巴结转移及肿瘤大小有关(P<0.05)；SF水平与临床分期、病理分级有关(p<0.05)；CEA水平与病理分级、病理类型及肌层浸润有关(P<0.05)。联合检测诊断宫颈癌的敏感度高于单项检测； SCCA+SF+CEA联合检测的准确率及约登指数最高。结论 联合检测肿瘤标志物诊断宫颈癌优于单一检测，SCCA、SF、CEA联合检测对宫颈癌诊断、病情评估及预后评价具有一定临床价值。

宫颈癌；肿瘤标志物；鳞状细胞癌抗原；血清铁蛋白；癌胚抗原；糖链抗原125；糖链抗原199；诊断

宫颈癌发病率在女性生殖道恶性肿瘤中位居首位，占女性恶性肿瘤发病率的第二位[1]。据统计，宫颈癌发病年龄有年轻化趋势，严重威胁女性的生命健康[2]。本研究探讨联合检测血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)、血清铁蛋白(serum ferritin，SF)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖链抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199对宫颈癌患者辅助诊断、病情监测、预后评价的临床价值，以提高宫颈癌诊断、监测及预后评估能力，并为临床有复发、转移高危因素患者的筛选和治疗方法选择提供更直接、客观的依据，从而达到早期干预、改善宫颈癌患者预后的目的。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取梧州市红十字会医院2013年1月至2014年12月收治的105例初治宫颈癌患者作为研究组，其中包括宫颈鳞癌82例，腺癌20例，腺鳞癌2例，小细胞癌1例；均经病理检查确诊。根据FIGO 2009年临床分期，Ⅰ期64例，Ⅱ期27例，Ⅲ～Ⅳ期14例；年龄27～81岁，平均47.8岁。选取同期收治102例因子宫良性病变行子宫全切术，术后病理证实为正常宫颈组织者作为对照组，对照组年龄38～62岁，平均45.4岁，两组年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组入院未给予治疗前于清晨空腹采集静脉血液标本3 ml，分离血清，采用化学发光法检测。采用罗氏公司提供的e601电化学发光分析仪及原装配套试剂检测CA125、CA199、SF和CEA；采用瑞典康乃格公司生产的ELISA定量检测试剂盒检测SCCA。血清SCCA正常参考值0～1.5 ng/ml，SF正常参考值13～150 ng/ml，CA125正常参考值0～35 U/ml，CA199正常参考值0～37 U/ml，CEA正常参考值0～5 ng/ml。所测结果以高于参考值为阳性。1.3 统计学分析 采用GraphPad Prism 5和SPSS 16.0软件进行统计分析，不符合正态分布的计量资料以中位数(最小值～最大值)表示，采用Mann-Whitney U秩和检验，采用Kruskal-Wallis非参数秩和检验用于多组间比较。治疗前后血清肿瘤标志物表达水平比较采用四格表确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者5种肿瘤标志物表达水平比较 宫颈癌组患者SCCA、SF、CEA表达水平均高于对照组(均P<0.05)；两组CA125、CA199水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组SCCA、SF、CA125、CA199、CEA的表达水平比较[中位数(最小值～最大值)]

2.2 宫颈癌组5种肿瘤标志物表达水平与临床病例特征相关性 宫颈癌患者SCCA水平与不同临床分期、病理类型、肌层浸润、淋巴结转移及肿瘤直径有关(P<0.05)；SF水平与临床分期、病理分级有关(P<0.05)；CEA水平与病理分级、病理类型及肌层浸润有关(P<0.05)。见表2。

表2 宫颈癌患者血清SCCA、SF、CA125、CA199、CEA表达水平与临床病理特征的关系[中位数(最小值～最大值)]

2.3 5种肿瘤标志物诊断宫颈癌的效能 联合检测其中一项为阳性视为阳性。诊断宫颈癌的敏感度高于单项检测，SCCA+SF+CEA联合检测诊断的准确率及约登指数最高。见表3。

表3 5种肿瘤标志物单项检测及联合检测的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确率、约登指数比较

3 讨 论

宫颈癌患者早期常常没有表现出典型症状体征，当出现典型临床症状体征时，可能已经发展为浸润癌，预后较差[4]。因此早期发现、早期诊断及早期治疗是决定宫颈癌预后的关键。血清肿瘤标志物具有检测便捷、经济、客观等优点，易被患者所接受。研究发现在恶性肿瘤患者出现典型临床表现及影像学变化前几个月，一些血清肿瘤标志物表达会升高，这有助于早期发现及早进行诊治[5]。SCCA是公认的应用于宫颈鳞癌的首选标志物，宫颈鳞癌患者血清SCCA水平明显升高。此外常用妇科肿瘤标志物还有CA125、CA199、CEA以及近年来在肿瘤研究领域中备受关注的SF，其对恶性肿瘤具有一定的临床应用价值，但是任何单一的血清肿瘤标志物检测对宫颈癌的临床应用价值都不全面，敏感度和特异度也不够高。因此本研究联合检测血清SCCA、SF、CA125、CA199、CEA的表达水平，探讨上述5项肿瘤标志物单项及联合检测在宫颈癌辅助诊断、预后监测等方面的临床价值。

肿瘤标志物是由恶性肿瘤细胞分泌释放或由肿瘤刺激宿主正常细胞产生，能反映恶性肿瘤的发生发展及其对抗肿瘤治疗发生应答的物质[6]。随着分子生物学及免疫学进展，肿瘤标志物为恶性肿瘤的早期诊断和病情监测提供了依据。由于肿瘤存在组织多态性；单细胞克隆时存在着亚群；肿瘤标志物器官特异性较差；在肿瘤发生发展过程，遗传基因不稳定，易发生变异，因此联合检测即可保证其高特异度，又可增加其敏感度，并且对病情监测及预后评价具有较高临床价值。但是，不能为了提高肿瘤诊断、监测效能，而在选择肿瘤标志物联合检测时盲目地增加标志物的数量，一般选用取长补短、相对敏感的不同特性的2～3个肿瘤标志物优化组合为宜。笔者认为对于宫颈癌患者理想的肿瘤标志群应具备以下优势：(1)敏感度及特异度应更高。5项肿瘤标志物中，单项检测SCCA敏感度最高，且SCCA对于诊断鳞癌有特异性；而CEA在腺癌和腺鳞癌中更有优势，故SCCA与CEA联合检测能显著提高诊断效果[7]。另外检测血清SF是辅助诊断恶性肿瘤(包括宫颈癌)一个比较灵敏的指标，在宫颈癌特殊类型尤其是恶性程度高类型的患者具有高表达性；另外对于SCCA阴性宫颈癌患者，SF诊断敏感度接近50%。因此，SCCA+SF+CEA联合检测显示了更大的优越性，敏感度达72.38%，特异性达98.04%，准确率达85.02%，约登指数达0.704，对可疑高危人群的筛选具有参考价值。联合检测可以减少对宫颈非鳞癌的漏诊，对于宫颈癌鉴别诊断具有一定优势，其中SCCA+SF+CEA组合检测优势更为突出，它可能是一种既经济又有效的宫颈癌辅助诊断最佳组合。(2)对宫颈癌预后的预测有重要价值。肿瘤进展程度是决定宫颈癌治疗方法和预测预后的关键因素。尽管有大量研究表明病理分级、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移等高危因素与宫颈癌的预后密切相关，但上述信息多依赖于手术后的病理诊断，在手术前难以做出准确评价。探讨有价值的肿瘤标志物有助于评估治疗前肿瘤进展程度，从而为治疗决策提供参考。对于存在高危因素的患者，预后不佳，术后往往需要辅助放化疗，其中有盆腔淋巴结转移是影响宫颈癌预后因素，而影响淋巴结有无转移的高危因素有肿瘤浸润深度、脉管浸润及肿瘤大小等，提示宫颈癌预后与多种因素密切相关，而这些因素之间又互相影响。在本研究中，血清SF与临床分期有关，越晚期的宫颈癌患者SF水平越高；血清SF、CEA水平与病理分级有关，SF、CEA水平异常升高可能与肿瘤细胞分化程度低有关；血清SCCA水平与瘤体大小有关，肿瘤瘤体越大，说明肿瘤负载量越大，对于这类患者需要更有效的治疗(术前/术后需要辅助治疗或者考虑手术范围要足够)。血清SCCA表达水平与肿瘤深肌层浸润、淋巴转移程度有关。本研究对5种肿瘤标志物进行分析后筛选，SCCA、SF、CEA肿瘤标志物能取长补短，提高对肿瘤预后预测价值,该组合可以作为宫颈癌患者病情评估和预后评价最佳组合。(3)反映肿瘤的动态变化。目前有学者认为，对宫颈癌患者病情监测及预后评价的标准仍然为细胞学检查及影像学检查等，但这并不能及早发现微小病灶的存在，而微小病灶的存在可能是宫颈癌患者复发和转移的因素之一，这直接影响宫颈癌患者的治疗效果及生存率[8]。治疗后肿瘤标志物水平变化情况能够反映残余肿瘤细胞及远期预后，治疗后肿瘤标志物持续性异常，提示病情存在进展，复发和转移的可能性大，因此，检测肿瘤标志物预测病情复发和转移，对提高治疗效果有重要意义。另外，临床上还可根据肿瘤标志物的表达水平评价治疗是否有效，若病灶被控制时肿瘤标志物水平恢复正常或维持在一定水平，如肿瘤标志物短暂下降后又上升，则预测病情进展。本研究对5种肿瘤标志物进行分析后发现，血清SCCA、SF、CEA联合检测可作为宫颈癌患者疗效判断、病情监测及复发预测最佳组合。

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黄宇璐(1981～)，女，研究生，主治医师，研究方向：妇科肿瘤。

范余娟(1965～)，女，博士，主任医师，研究方向：妇科肿瘤，E-mail：yjf530@163.com。

R 737.33

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0253-4304(2016)09-1294-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.31

2016-04-10

2016-06-23)