孟 馨 金智一 贾 楠 刘婷婷

(中国医科大学附属第一医院内分泌科，沈阳市 110001，E-mail：mengxin72@126.com)

2型糖尿病患者血清糖类抗原199水平与血糖控制及微血管并发症的关系

孟 馨 金智一 贾 楠 刘婷婷

(中国医科大学附属第一医院内分泌科，沈阳市 110001，E-mail：mengxin72@126.com)

目的 分析2型糖尿病(T2DM)患者血清糖类抗原199(CA199)水平与血糖控制及微血管并发症的关系。方法 测定173例T2DM患者血清CA199、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)及空腹C肽水平，计算胰岛素抵抗指数及胰岛B细胞功能指数。通过眼底检查、尿微量白蛋白及尿肌酐测定、肌电图检查评估糖尿病微血管并发症的存在情况。分析T2DM患者CA199水平与HbA1c、FBG、2hPBG及胰岛素抵抗指数及胰岛B细胞功能指数的相关性，采用多因素logistic回归分析影响T2DM患者血清CA199水平的因素；比较有糖尿病微血管并发症患者与无糖尿病微血管并发症患者的CA199水平。结果 HbA1c、FBG与CA199呈正相关(P<0.05)，2hPBG、胰岛素抵抗指数及胰岛B细胞功能指数与CA199无相关性(P>0.05)。有微血管并发症的患者CA199水平高于无微血管并发症患者(P<0.05)，存在糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变的患者CA199水平分别高于无糖尿病肾病、无糖尿病视网膜病变、无糖尿病周围神经病变的患者(P<0.05)。HbA1c是T2DM患者CAl99升高的独立危险因素(P<0.05)。结论 T2DM患者CA199水平高于健康人群平均水平时需要评价其血糖状态及微血管并发症的存在情况。

2型糖尿病，糖类抗原199，血糖，微血管并发症

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)已被证实与恶性肿瘤发生风险增高有关。有研究显示T2DM患者发生肿瘤时最常见的部位为消化道，其中胰腺癌的患病率尤其高[1]。糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199) 是一种肿瘤相关性糖类抗原，其水平的升高主要见于胰腺癌、直肠结肠癌、原发性肝癌、卵巢癌、肺腺癌，其中以胰腺癌升高最为明显。另外，许多良性疾病的CA199水平也可升高，例如急慢性胰腺炎、急慢性肝炎、肝硬化、胆囊炎、胆石症等。近年来有研究显示，与年龄、性别均匹配的正常糖耐量个体相比，T2DM患者的血清CA199水平升高[2]，这提示高血糖状态对血清CA199水平的升高起重要作用。本研究旨在探讨血清CA199水平与T2DM患者血糖控制及微血管并发症的关系，以分析T2DM患者血清CA199良性变化的规律。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1～12月中国医科大学附属第一医院内分泌科收治的T2DM患者173例，其中男性80例，女性93例；年龄40～73(56.9±10.89)岁；病程1～25(8.61±6.39)年；体重指数(body mass index，BMI)17.5～34.76(25.32±3.57)kg/m2。所有患者均符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断及分型标准[3]。排除标准：(1)1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者；(2)有急慢性胰腺炎病史、胰腺手术外伤史、急慢性肝炎、肝硬化、胆囊炎、胆石症病史者；(3)既往明确有肿瘤病史，接受过放化学治疗以及此次入院后经腹部超声、腹部增强CT或胃肠镜检查证实为新发肿瘤的糖尿病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 血尿指标的检测：(1)抽取静脉血检测各指标。患者禁食8～12 h，于次日清晨空腹抽取静脉血送检。应用Beckman LX20生化仪，采用葡萄糖氧化酶法测定FBG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPBG)；应用Bio-Rad D10糖化血红蛋白分析仪，采用以高压液相法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；应用罗氏COBAS6000全自动生化免疫分析仪，采用电化学发光法测定CA199水平；应用Beckman Coulter公司的UniCel DxI 800，采用化学发光法测定空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)。以上检测均严格按照仪器操作步骤进行。目前广泛用于评价胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能的指标为HOMA公式。本研究中，因大部分患者入院时已经接受胰岛素降糖治疗，测得的胰岛素水平不能真实反映患者自身胰岛B细胞分泌胰岛素的水平，故用HOMA公式来评价胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能是不准确，而C肽不受外源性胰岛素的干扰，能够更真实的反映胰岛B细胞分泌的胰岛素水平，故本研究中应用空腹C肽代替胰岛素的改良HOMA公式评价胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能，其中胰岛素抵抗指数=1.5+FBG×FC-P/2800，胰岛功能指数=0.27×FC-P/(FBG-3.5)[4]。(2)测定晨尿标本的尿微量白蛋白(microalbumin，MA)、尿肌酐(creatinine，Cr)，应用美国贝克尔曼库尔特有限公司的微量白蛋白检测试剂盒，采用Beckman Coulter image 800免疫比浊法测定尿MA、尿Cr，严格按照试剂盒的操作步骤进行检测。至少检测连续2次以上，计算尿MA与尿Cr比值。

1.2.2 糖尿病微血管并发症的筛查：(1)糖尿病视网膜病变：经专科医生散瞳后行眼底检查及眼底照相，使用眼底照相机暗室条件下以45度对双眼分别照相。将患者分为眼底正常组及糖尿病视网膜病变组(包括背景期及增殖期)。(2)糖尿病肾病：计算患者晨尿标本的尿MA与尿Cr比值，至少连续2次以上，排除前列腺炎、尿路感染、已知的其他肾脏疾病等影响尿蛋白的因素，结合眼底改变情况综合判断患者有无糖尿病肾病。(3)糖尿病周围神经病变：根据患者有无与糖尿病周围神经病变相符的症状及体征，及行肌电图检查测定神经传导速度评价患者周围神经功能状态，确定有无糖尿病周围神经病变。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布或近似正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验。相关性分析采用Spearman相关分析。多因素分析采用logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清CA199与各项指标相关性分析 Spearman相关分析显示，CA199与HbA1c(r=0.238，P=0.002)、FBG(r=0.302，P<0.001)呈正相关(r=0.227，P=0.003)，与2hPBG、胰岛素抵抗指数及胰岛B细胞功能指数无相关性(P>0.05)。

2.2 有微血管并发症的患者与无微血管并发症的患者CA199水平比较 微血管并发症组，即至少存在糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变中的1种，其CA199水平高于无微血管并发症组(P<0.05)。存在糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变的患者CA199水平分别高于无糖尿病肾病、无糖尿病视网膜病变、无糖尿病周围神经病变的患者(P<0.05)。见表1。

表1 有微血管并发症的患者与无微血管并发症的患者CA199水平比较[中位数(四分位数)，U/ml]

2.3 影响T2DM患者CA199水平升高的多因素分析 血清CA199的正常参考值为0～37 U/ml，以CA199水平(1=正常，2=升高)作为因变量，HbA1c、FBG、PBG、年龄、病程、BMI作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示HbA1c及FBG是CAl99升高的危险因素(P<0.05)。

表2 影响T2DM患者CA199水平升高的多因素logistic回归分析

3 讨 论

目前，T2DM患病率和恶性肿瘤的发病率逐年上升，而T2DM与恶性肿瘤之间的关系也逐渐引起重视，Wideroff等[5]对109 581例初发糖尿病患者追踪随访10年后发现，其胰腺癌、胆管癌、肝癌、肾癌、子宫内膜癌的发生率都高于非糖尿病人群。T2DM导致恶性肿瘤患病率增加的确切机制尚不十分清楚，目前多认为与高血糖状态、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能及免疫功能紊乱等多种因素有关，因此对T2DM患者进行恶性肿瘤筛查应引起临床重视。CAl99是应用人类结肠癌细胞株免疫BALB/C鼠而获得的一种肿瘤相关性抗原，为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖Ⅱ，是一种类黏蛋白的糖蛋白成分，与Lewis血型成分有关，临床上对消化道肿瘤的诊断有较高的价值。CA199水平升高被认为是胰腺外分泌功能受损的标志，CA199水平显著升高是胰腺癌辅助诊断的重要指标之一，最高可达正常值的683倍[5]，其敏感性为70%～90%，特异性为68%～91%。糖尿病主要表现为胰腺内分泌功能障碍，以胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能减退为主，但胰腺内外分泌功能之间存在联系。糖尿病患者血清CA199水平常常高于健康人群，但是这种升高是轻度的并且远远低于胰腺癌患者的水平，通常不超过正常值2倍[2]。糖尿病患者血清CA199水平明显升高时需要与胰腺癌相鉴别，国外有研究得出CA199的诊断分界值为57.14 U/ml[6]。

本研究Spearman相关分析结果显示，CA199与HbA1c、FBG呈正相关(P<0.05)，即T2DM患者的CA199水平随着HbA1c、FBG的升高而升高。logistic回归分析显示HbA1c及FBG是影响T2DM患者CA199水平升高的危险因素。这均说明血清CA199水平与血糖控制情况有关。国外亦有研究表明糖尿病酮症酸中毒及高血糖高渗性昏迷患者血清CA199水平升高，当血糖控制良好后血清CA199水平明显下降[7]。由此可见，T2DM患者血清CA199水平升高并不意味着肿瘤性疾病的发生，而与血糖状态有关。如糖尿病患者CA199水平高于健康人群的平均水平6 U/ml，那么则需要评价其血糖控制情况；如血糖控制不理想且CA199水平高于参考值上限的患者，那么则应在血糖控制达标后重新测定CA199水平，重新测定的CA199水平仍不下降或反而升高甚至大于57.14 U/ml时，需考虑进一步排查恶性肿瘤的可能性。目前血糖影响CA199水平的机制尚不明确，主要的原因可能如下：(1) CA199升高仅仅反映细胞功能紊乱而非组织损伤，血糖升高及胰岛素的缺乏是导致细胞功能紊乱的潜在因素。胰岛素通过与胰腺的腺泡细胞受体结合调节部分胰岛外分泌功能，如蛋白质的合成及胆囊收缩素受体的数量等，胰岛素的缺乏将导致胰腺外分泌功能缺陷并且通过导管细胞释放CA199[8]。因此糖尿病患者血清CA199水平升高可能与代谢障碍后细胞功能紊乱的程度平行。(2)有研究显示高血糖能够提高蛋白激酶C的活性[9]及激活肾脏IGF-1的旁分泌表达[10]，由此推测糖尿病患者持续升高的血糖或许是肿瘤相关性抗原CA199表达的一个触发因素。本研究结果显示，T2DM患者血清CA199水平与胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能无相关性，可能与高血糖状态下胰腺内外分泌功能保持相对独立有关。

此外，本研究分析T2DM患者微血管并发症是否影响血清CA199水平。结果显示，并发微血管病变的T2DM患者血清CA199水平高于未并发微血管病变患者(P<0.05)；将3种微血管并发症单独统计分析，结果显示有肾病病变、视网膜病变、神经病变的T2DM患者CA199水平高于无肾病、视网膜病变、神经病变者(P<0.05)。这提示对于血清CA199水平升高的T2DM患者有必要对其微血管并发症进行进一步筛查，CA199升高可能提示了“高糖毒性”对糖尿病微血管的影响。

综上所述，T2DM患者血清CA199水平与HbA1c、FBG呈正相关，与餐后2 h血糖无明显相关性，HbA1c是影响T2DM患者CA199水平的独立危险因素，同时CAl99水平在糖尿病微血管病变与无糖尿病微血管病变的T2DM患者中有差异。这提示T2DM患者的CA199水平如高于健康人群平均水平，则需要评价其血糖状态及微血管并发症的存在情况。

[1] Buysschaert M,Sadikot S.Diabetes and cancer:a 2013 synopsis[J].Diabetes Metab Syndr,2013,7(4):247-250.

[2] Nakamura N,Aoji O,Yoshikawa T,et al.Elevated serum CA19-9 levels in poorly controlled diabetic patients[J].Jpn J Med,1986,25(3):278-280.

[3] Department of Noncommunicable Disease Surveillance,World Health Organization,Geneva.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications[Z/OL].1999.[2015-09-30].http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/66040/1/WHO_NCD_NCS_99.2.pdf?ua=1[4] 李 霞,周智广,元海英,等.用空腹C肽代替胰岛素改良Homa公式评价胰岛素抵抗和胰岛 β细胞功能[J].中南大学学报:医学版,2004,29(4):419-423.

[5] Wideroff L,Gridley G,Mellemkjaer L,et aI.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark[J].J Natl Cancer Inst,1997,89(18):1 360-1 365.

[6] Gul K,Nas S,Ozdemir D,et al.CA19-9 level in patients with type 2 diabetes mellitus and its relation to the metabolic control and microvascular complications[J].Am J Med Sci,2011,341(1):28-32.

[7] Benhamou PY,Vuillez JP,Halimi S,et al.Influence of metabolic disturbances of diabetes mellitus on serum CA19-9 tumor marker[J].Diabete Metab,1991,17(1):39-43.

[8] Williams JA,Goldfine ID.The insulin-pancreatic acinar axis[J].Diabete,1985,34(10):980-986.

[9] Lee TS,Saltsman KA,Ohashi H,et al.Activation of protein kinase C by elevation of glucose concentration:proposal for a mechanism in the development of diabetic vascular complications[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1989,86(13):5 141-5 145.

[10]Flyvbjerg A,Thorlacius-Ussing O,Naeraa R,et al.Kidney tissue somatomedin C and initial renal growth in diabetic and uninephrectomized rats[J].Diabetologia,1988,31(5):310-314.

Relationship of carbohydrate antigen 199 level with glucose control and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus

MENGXin,JINZhi-yi,JIANan,LIUTing-ting

(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China)

Objective To analyze the relationship of carbohydrate antigen 199(CA199) level with glucose control and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods The levels of CA199,glycosylated hemoglobin(HbA1c),fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucose(2hPBG) and fasting C-peptide were measured in 173 patients with T2DM.The insulin resistance index and pancreatic B cell function index were calculated.And the microvascular complications of diabetes mellitus were evaluated by fundus examination,urine microalbumin,urine creatinine and electromyogram.The correlation of CA199 level with HbA1c,FBG,2hPBG,insulin resistance index or pancreatic B cell function index was analyzed among patients with T2DM.Multiple logistic regression analysis was used to analyze the factors influencing the CA199 level of the patients with T2DM.The CA199 levels were compared between the patients with and without microvascular complications.Results The CA199 level positively correlated with HbA1c and FBG levels(P<0.05),but did not correlate with the level of 2hPBG,insulin resistance index or pancreatic beta cell function index(P>0.05).The CA199 level of the patients with microvascular complications was significantly higher than that of the patients without complications(P<0.05).And the CA199 levels of the patients with diabetic nephrophathy,diabetic retinopathy and diabetic peripheral neuropathy were higher than the levels of the patients without diabetic nephrophathy,diabetic retinopathy and diabetic peripheral neuropathy respectively(P<0.05).HbA1c was an independent risk factor for the increasing CA199 level of the patients with T2DM.Conclusion The evaluation on the status of blood glucose and microvascular complications should be conducted in the patients with T2DM when their CA199 levels are higher than the average CA199 level of healthy individuals. 【Key words】 Type 2 diabetes mellitus,Carbohydrate antigen199,Blood glucose,Microvascular complication

孟馨(1972～)，女，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：糖尿病大血管并发症。

R 587.1

A

0253-4304(2016)02-0217-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.20

2015-11-24

2016-01-29)