何威　杨洁　施红

（1福建省泉州医学高等专科学校临床系，泉州362000；2福建省泉州医学高等专科学校医务室，泉州362000；3福建中医药大学中西医结合学院，福州350122）

石斛合剂及其序贯法在糖尿病研究中进展

何威1杨洁2*施红3

（1福建省泉州医学高等专科学校临床系，泉州362000；2福建省泉州医学高等专科学校医务室，泉州362000；3福建中医药大学中西医结合学院，福州350122）

石斛合剂及其序贯疗法，经反复临床-实验-临床验证，证实具有稳定血脂、血糖、抗氧化、调整免疫，并且能通过干预多种基因表达，抑制肝肾纤维化，调控胰岛细胞增殖等治疗糖尿病（DM），以减轻患者临床症状和延缓并发症的出现。口服降糖西药虽有便捷和降糖较明显的特点，但是不能减少并发症的发生率，并且可能存在相对单靶点作用，引起机体稳态失控，继发肿瘤问题［1］。

石斛；糖尿病；序贯疗法；消渴；中药药理；综述

本文着重介绍石斛及其复方合剂降糖作用及其疗效机制［2］。

1　石斛合剂

施红等［3］研究石斛合剂为由石斛、枸杞、黄芪、五味子等纯中药组成的制剂，在以往对于衰老家兔、2型糖尿病（T2DM）患者及正常人的研究中，证实具有降低血糖、降低LPO、升高SOD、改善血脂、以及调整机体免疫功能的作用。目前该制剂主要用于治疗2型糖尿病患者。除了改善2型糖尿病患者高血糖外，还可治疗高脂、高粘以及血小板功能异常等病症。

1.1石斛合剂降糖调脂保护胰腺组织，减轻胰岛素抵抗等，刺激胰腺组织分泌胰岛素，改善症状及并发症

1.1.1石斛合剂促进胰岛细胞增殖、保护胰岛β细胞高长花［4］胰岛β-TC-6细胞分为正常对照组、石斛合剂组、抑制剂组、Exendin-4阳性对照组，培养24h后，石斛合剂可通过GLP-1R-＞cAMP-＞PKA-＞P-β-Catenin（Ser675）-＞PDX-1信号通路来刺激胰岛素的基因表达，以促进胰岛细胞增殖和保护胰岛β细胞的作用。刘赟等［5］大鼠分为正常组、模型组、二甲双胍对照组、石斛合剂低剂量组、石斛合剂高剂量组。与模型组比较，石斛合剂低、高剂量组的IOD、GCK、GLIT-2阳性面积显著升高，血糖、GSP水平显著降低。表明DC具有使胰岛GCK和GLUT-2表达上调的作用，这可能是石斛合剂调节糖代谢作用的机制之一。高长花等［6］将大鼠随机分为观察组和正常对照组，观察组经高脂高糖链脲佐菌素造模，成模大鼠随机分为模型组、二甲双胍组、石斛合剂组。经灌胃治疗8周后，石斛合剂组与模型组比较，前者血清基础（0h）GLP-1水平明显升高，血糖降低，高糖负荷1 h后，各组大鼠的血清GLP-1水平均有升高，且石斛合剂组高于二甲双胍组与模型组，而与正常对照组无显著差异；高糖负荷2h后，正常对照组、石斛合剂组大鼠血清GLP-1水平均有回落（组内比较，二甲双胍与模型组则继续上升，各组间比较无差异；高糖负荷3h后，各组大鼠的血清GLP-1水平皆降低，而石斛合剂组血清GLP-1水平比模型组高。表明石斛合剂能够有效地降低DM模型大鼠血糖，并能增加血清GLP-1水平，其降糖作用机制可能是通过GLP-1及其降解产物信号途径介导。辛金钟等［7］将正常大鼠，随机分为正常（A）组和造模组（B）。造模组（B）用高脂高糖STZ，制备DM模型大鼠，标准以“FBG≥11.1 mmol/L或（和）随机血糖≥16.7 mmol/L纳入，并稳定5天”作为DM大鼠模型。选用DM模型大鼠（B组），进入药物治疗，又随机分为两组：4 w（B4）组，8 w（B8）组，每组随机分为模型对照组和石斛合剂治疗组；4 w（B4）组普食饲养4 w后药物治疗4 w；8 w（B8）组普食饲养8 w后药物治疗4 w。实验表明石斛合剂能够显著降低DM大鼠胆固醇和甘油三酯、血糖且与模型稳定周期长短密切相关（8 w比4 w好），与模型组对比石斛合剂能够促进GLP-1，降低糖化血清蛋白，并通过降低FOXo1/FOXa2，以达到促进胰腺β细胞再生基因PDX-1的表达，从而促进胰腺β细胞增殖和抗凋亡作用。

1.1.2石斛合剂降糖调脂李长征等［8］大鼠随机分为：正常对照组、造模组，造模组经高脂高糖链脲佐菌素，选空腹血糖≥16.7 mmol/L者为成模大鼠，后者又随机分为阳性对照组、模型组、石斛合剂高剂量组、石斛合剂低剂量组。实验表明石斛合剂可降低DM大鼠血糖、降低BUN、Scr、尿白蛋白，改善肾功能、改善脂代谢；并且可抑制糖尿病大鼠肾组织VEGF的过度表达，降低蛋白尿，以延缓DN的发生、发展，同时对DM大鼠肾脏具有保护作用。刘赟等［9］大鼠随机分为：正常组、造模组，正常组予基础饲料喂养，造模组予高脂高糖，经过12月，正常组的腹腔注射生理盐水，造模组的腹腔注射STZ，选空腹血糖≥16 mmol/L者为成模组，再随机分为正常组、对照组（二甲双胍组）、模型组、石斛合剂高剂量组与低剂量组。在灌喂药24天后，各组进行相关指标的检测，表明石斛合剂能降低GLU、GSP、CHOL、胰高血糖素水平；并具有促进GLP-1分泌、促使胰岛GLUT-2与GCK表达上调的作用，这是石斛合剂调节糖代谢作用的机制之一；石斛合剂治疗DM的机理可能与改善多条基因通路的表达有关。施红等［10］用高脂高糖STZ对大鼠造模，继以石斛合剂、二甲双胍、格列本脲分别治疗1个月后，进行各组胰腺组织病理检查及血生化指标，以便观察该合剂的作用。实验表明石斛合剂能够显著降低血糖、糖化血清蛋白、血脂：各组与单纯造模组比较，血糖（mmol/L）均有显著下降。石斛合剂中、高剂量组降血糖作用效果优于苯乙双胍组和格列本脲。并显示石斛合剂3个剂量组的降糖作用呈量效关系，即剂量增高，降糖作用明显，并且均有降低血胆固醇、三酰甘油的作用。在与单纯造模组比较时，发现苯乙双胍组及高剂量石斛合剂组胰岛素分泌下降，中、低剂量石斛合剂组胰岛素（mu/L）分泌增加，中、高剂量组的糖化血清蛋白（ng/L）显著下降，而胰高血糖素（mu/L）分泌差异无显著性意义。胰腺病理组织检查显示低、中、高剂量石斛合剂均能显著改善STZ造模大鼠胰腺组织结构功能。施红等［11］将正常小鼠分别经肾上腺素和四氧嘧啶制成高血糖小鼠模型，再给予石斛合剂、苯乙双胍（商品名：降糖灵）、格列苯脲（商品名：优降糖）治疗并测血糖水平。表明石斛合剂能够显著降低2种造模动物的血糖水平，并且使血糖降至正常水平。施红等［12］将大鼠按体重随机分为正常组和造模组，造模组奇数鼠经高脂高糖STZ造模，分别以降糖灵、优降糖治疗；偶数鼠经高脂高糖后，先予石斛，后予石斛合剂低、中、高剂量分别灌胃2 d以后，经上法造模，再予石斛、石斛合剂治疗，1个月后测指标。表明石斛及石斛合剂具有显著降低造模大鼠的血糖、胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白，其综合作用优于两西药对照组；低、中剂量石斛合剂能提高胰岛素含量；石斛、高剂量石斛合剂能增加外周组织胰岛素敏感性；且石斛合剂各组能显著改善造模大鼠胰岛组织结构。同时石斛合剂能保护和修复胰岛组织结构，增加外周组织对胰岛素的敏感性，促进胰岛素分泌。

1.1.3石斛合剂调节脂肪因子水平严晓丹等［13］将正常大鼠随机分为正常对照组，DM模型组，模型组用高脂高糖加链脲佐菌素制成糖尿病模型，将造模成功的大鼠再分为DM模型组和石斛合剂干预组，与正常组相比，模型组的visfatin表达升高；与模型组相比，石斛合剂组的visfatin表达降低。表明石斛合剂可下调DM模型大鼠脂肪组织中visfatin mRNA的表达。王林等［14］对DM模型大鼠用石斛合剂灌胃后，用荧光实时定量PCR法检测大鼠脂肪组织中抵抗素（Resistin）、丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）内脂素（Visfatin）、白细胞介素-6（IL-6）基因mRNA的表达。实验结果DM模型大鼠Vaspin表达升高，经石斛合剂治疗后Resistin、IL-6、Visfatin表达降低。表明石斛合剂可改善DM模型大鼠脂肪细胞因子的表达，同时具有多途径多靶点的抗炎作用。郑晓玲等［15］将大鼠随机分为正常对照组和模型组，后者用高脂高塘加链脲佐菌素制成DM成模鼠后，随机分为阴性对照组、石斛合剂高剂量治疗组、中剂量治疗组、低剂量治疗组、玉泉丸治疗组、二甲双胍治疗组。用石斛合剂灌胃14 d后，结果得出石斛合剂3个剂量组均可使血胰高血糖素降至正常水平，并且作用强于玉泉丸组。在对游离脂肪酸影响方面，石斛合剂3个剂量组的疗效强于玉泉丸组，与二甲双胍组相当；各药物治疗组血清脂联素、TNF-α、血清瘦素均有不同程度影响，且差异具有显著性，尚未能恢复到正常水平。表明石斛合剂可以调节DM大鼠脂肪因子水平，可能机理是与该方能纠正模型大鼠脂代谢紊乱有关。

1.1.4石斛合剂能够改善胰岛素抵抗施红等［16-17］观察石斛合剂对高脂高糖加STZ大鼠胰岛素抵抗的治疗作用，结果显示石斛合剂能显著降低模型大鼠的血糖、胰高血糖素；增加C肽、胰岛素的分泌；提高胰岛素敏感指数，抑制游离脂肪酸的分泌，并可显著降低肥胖的DM模型大鼠的肿瘤坏死因子-α。结果提示用高脂高糖加上低剂量STZ注射可制成较为可靠的伴胰岛素抵抗的DN模型大鼠；石斛合剂能通过多途径多环节减轻这种糖尿病模型大鼠的胰岛素抵抗；游离脂肪酸（FFA）能作为评价胰岛素抵抗（IR）的指标，TNF-α则与肥胖关系更密切。张捷平等［18］用高胰岛素诱导胰岛素抵抗（IR）状态后，予10%复方石斛合剂的含药血清干预。实验表明高浓度胰岛素可诱发IR，复方石斛合剂可增加细胞胰岛素受体的表达，以提高葡萄糖分解代谢关键酶活性，缓解IR。郑远燕等［19］制成胰岛素抵抗肝细胞模型后，用石斛合剂含药血清干预后，再用胰岛素刺激，实验表明含药血清模型组胰岛素敏感指数比模型组明显提高，但是低于正常组；加PI3K抑制剂之后各组的胰岛素敏感指数比对照组均明显下降。含药血清模型组PI3K、INS-R 及P-AKT等蛋白的表达量比模型组显著增加，但是低于正常组，加PI3K抑制剂之后含药血清模型组P-AKT表达量虽然有所升高但是比模型组无差异。结果提示石斛合剂能改善胰岛素抵抗肝细胞的胰岛素敏感指数，这可能主要与PI3K/AKT信号通路的正常传递有关。

1.1.5减轻STZ对胰腺损伤郑艳芳等［20-21］正常胰腺细胞分别用0%，5%，10%，20%的DC含药血清和13.3 nmol.L-1的IGF-1（胰岛素样生长因子-1）孵育24 h后，加入1.0 mmol.L-1的STZ作用24 h，用放免法检测各组细胞对高糖刺激的反应性及其胰岛素分泌量。实验表明5% DC含药血清，对1.0mmol.L-1STZ损伤的胰岛细胞保护作用不明显，而10%，20%DC含药血清的保护作用显著，且胰岛素分泌量较正常对照组明显增加，作用与IGF-1阳性对照组类似。结果提示10%，20%DC含药血清能保护胰岛细胞，并且减轻STZ对其所致的损伤。

1.1.6石斛合剂降糖同时能改善患者综合症状施红等［22］动物实验用肾上腺素和四氧嘧啶造模；临床观察用辨病与辨证相结合的方法，将阴虚热盛，气阴两虚者分为正常组，达美康对照组和石斛合剂治疗组，实验结果表明：该合剂具有显著降低肾上腺素和四氧嘧啶造模动物的血糖，并且使血糖恢复正常，其疗效优于降糖灵即苯乙胍，类似于优降糖，而无优降糖的低血糖副反应。临床疗效观察表明，治疗组与对照组降血糖显效率分别为63.3%、23.3%；总有效率为96.7%、73.3%，对2型DM综合显效率分别为：86.7%、43.3%，治疗组明显优于对照组。石斛合剂不但有直接降低血糖作用，而且能改善患者综合症状，石斛合剂或者西药配合石斛合剂的疗效明显优于达美康或者达美康配合其它类降糖药。

1.1.7石斛合剂能改善症状和并发症杨奇红等［23］将正常大鼠，随机分为正常对照组，造模组，造模组是一种类似人类2型DM的动物模型。造模组又随机分成单纯石斛灌胃组，以及石斛合剂高、中、低剂量灌胃组和对照组2组分别以优降糖、降糖灵灌胃。实验持续2个月，结果表明石斛合剂能显著降低DM大鼠的血糖，而且随着剂量增加，降糖效应也递增，呈量效关系；单纯石斛，石斛合剂低、中、高剂量均能降低糖尿病大鼠甘油三脂；单纯石斛，石斛合剂减轻STZ对胰腺的损害，有保护胰腺组织作用，从组织病理形态观察，效果优于阳性对照组。石斛合剂能有效降糖，降脂，改善三多一少症状，降低糖化血清蛋白，调节胰岛素分泌水平，且对损伤胰腺组织有修复作用，对糖尿病有较好治疗效果，在并发症，胰岛素抵抗治疗上有一定的优势。林雅等［24］选用大鼠，用四氧嘧啶和高脂高糖链脲佐菌素两种方法，制备DM模型大鼠。选择禁食后血糖≥11 mmol/L者，按照体重及禁食后血糖再随机分为：单纯造模组，石斛合剂低（7.5 g/kg）、中（15 g/kg）、高（30 g/kg）剂量治疗组，优降糖（15 mg/kg）治疗组，降糖灵（50 mg/kg）治疗组，玉泉丸（2.7 g/kg）治疗组，共7组，治疗14天后，检测表明石斛合剂能够有效的降糖、降脂，改善DM模型大鼠三多一少症状，调节胰岛素、C肽的释放，拮抗胰岛素抵抗，降低胰高血糖素水平，并且对损伤的胰岛有一定的修复作用，研究结果表明石斛合剂是治疗DM、减少DM并发症的一种较为理想的中药制剂。

1.2石斛合剂抗氧化MDA即丙二醛，是自由基引起的脂质过氧化过程中所生成的一种醛类物质。其含量可反应脂质过氧化的程度。SOD即超氧化物岐化酶，是清除抑制自由基损害主要的酶，它能保护细胞不受毒性氧自由基的损伤，且具有抗氧化及延缓衰老的作用。MDA水平升高，SOD活性降低，即可引发氧化应激反应，导致细胞损伤甚至细胞死亡。LPO过氧化反应产生过氧化脂质。DM患者氧化应激性增加，从而抗氧化剂的治疗可逆转高血糖对血管内皮细泡的损害，并减少脂质过氧化，对血管内皮细泡有一定保护作用。陶凤等［25］经链脲佐菌素诱导DM大鼠模型。将DM大鼠随机分为DM模型组、氨基胍组和DNL低、中、高剂量组，另设一正常对照组。经12周DC灌喂后检测表明石斛具有降低血糖、下调蛋白及RAGE mRNA的表达、抑制AGEs的形成、抑制氧化应激的作用，从而延缓糖尿病肾病的发生发展。施红等［26］大鼠经D-半乳糖致衰后加用高脂高糖链脲佐菌素（STZ）制成衰老DM模型，测定造模大鼠血清中SOD、MDA浓度，同时检测大鼠胰腺组织凋亡相关基因Bax、Bcl-2mRNA及蛋白表达水平。①衰老大鼠呈现Bax/Bcl-2比值显著升高，衰老DM大鼠Bax/Bcl-2比值升高更为显著，即衰老大鼠Bax和Bcl-2mRNA及蛋白表达失衡，且这种失衡在衰老DM大鼠显得更为突出；②石斛合剂降低血糖，显著升高衰老及衰老DM大鼠SOD水平，降低MDA水平，其分子机制之一与其降低衰老DM大鼠胰腺组织Bax、增加Bcl-2mRNA及蛋白水平，即调整Bax和Bcl-2mRNA及蛋白表达的失衡有关。余文珍等［27］采用D-半乳糖致衰老，继而以高脂高糖链脲佐菌素（STZ）制成大鼠衰老DM模型，，测定大鼠血清中SOD、MDA、GLP-1浓度。实验表明石斛合剂能显著升高衰老及衰老DM模型大鼠SOD水平，降低MDA水平，促进GLP-1分泌。其作用机制可能是与其通过促进GLP-1分泌以促进胰岛细胞增殖有关。

1.3修复胰腺组织减少胰岛细胞凋亡高尤亮等［28］大鼠经高脂高糖STZ制成DM模型，经DC治疗后检测胰岛细胞凋亡及iNOS表达。结果石斛合剂可显著降低血糖，且显著减少DM模型大鼠胰岛细胞凋亡，从而使胰岛iNOS表达减少。实验表明DC能降低DM模型大鼠血糖，减少胰岛细胞凋亡，其作用机制可能与DM大鼠胰岛一氧化氮（NO）合成减少有关。黎同明等［29］大鼠经过高脂高糖TZ（诱导实验性2型糖尿病大鼠模型），继而以DC（5、10、20 g/kg）灌胃治疗，测试其降糖活性作用，用组织病理学技术观察胰岛细胞的形态结构，用MTT法和Annexin V/PI法检测胰岛细胞凋亡。结果DC具有显著的降低血糖和糖化血清蛋白、血脂作用，能够显著改善STZ造模大鼠胰腺组织结构功能，且能使治疗组的凋亡胰岛细胞较模型组显著减少。实验显示DC对实验性2型DM模型大鼠具有的降糖作用及保护和修复胰腺组织的结构和功能。高尤亮等［30］大鼠经过高脂、高糖STZ（30 mg）制成DM模型，用DC（7.5、15.0、30.0 g·kg-1）治疗2周后检测，实验表明DC能显著地降低DM大鼠空腹血糖；DC能显著减少DM模型大鼠胰岛细胞凋亡增加Bcl-2mRNA表达，降低Bax mRNA表达。DC能降低血糖、减少大鼠胰岛细胞凋亡，可能与其降低DM模型大鼠胰腺组织Bax、增加Bcl-2表达有关。余文珍等［31］实验分为正常组、衰老模型组、衰老糖尿病模型组、石斛合剂组。除正常组外，大鼠用D-半乳糖致衰，继而以高脂高糖链脲佐菌素（STZ）造成衰老糖尿病模型后检测结果与正常对照组相比，衰老模型组大鼠血脂有升高趋势。血FFA水平上升，衰老DM模型大鼠血脂升高（TG、TC、LDLC升高，HDLC降低。血FFA水平也上升），实验表明衰老及衰老DM模型组大鼠胰腺组织caspase-3 mRNA表达均明显升高；与衰老DM模型组相比，石斛合剂组TG、TC、LDLC、FFA等指标均改善，尤其FFA明显下降，胰腺组织Caspase-3mRNA表达明显降低。表明衰老DM模型大鼠呈现脂代谢异常，胰腺组织细胞凋亡增多；而滋阴益气活血法（石斛合剂）可改善模型大鼠脂代谢，抑制胰腺组织细胞的凋亡。施红等［32］大鼠高脂高糖STZ造模，继而以石斛合剂、优降糖、二甲双胍分别治疗。石斛合剂具有显著的降低血糖、血脂和糖化血清蛋白作用，石斛合剂可显著改善STZ造模大鼠胰腺组织结构功能，并且高剂量组石斛合剂还可增加血糖敏感指数，其疗效优于二甲双胍治疗组。提示石斛合剂能保护和修复胰腺组织的结构和功能。

1.4石斛合剂在临床应用辛金钟等［33］将临床T2DM胰岛素抵抗患者随机分为治疗组和对照组，治疗组口服盐酸二甲双胍和石斛合剂加减，对照组单纯口服盐酸二甲双胍。两组均经90 d的治疗后，检测两组治疗前后各项指标比较均有显著性差异，组间比较，检测治疗组的指标更为理想。DC对2型DM有确切的临床疗效，且能明显改善患者的HOMA-IR，降低胰岛素抵抗。施红等［34-35］选择中医辨证属阴虚热盛、气阴两虚证型的2型DM病患随机分为3组，石斛合剂组（单纯服用DC），中西药治疗组30例（DC+原有西药），达美康对照组（达美康+其它降糖西药，结果DC在改善中医临床症状，降低血糖、血脂以及升高SOD，降低LPO等方面有显著疗效，并且DC组及中西药治疗组疗效优于达美康对照组。DC防治2型DM及其并发症具有肯定的疗效，并且用中西药联用法进行治疗，无论在降糖、调脂及临床综合症状改善等方面均优于两类西药的联用。张捷平等［36］选取T2DM患者按空腹血糖、胰岛素水平、糖化血红蛋白分层后，分为对照组、治疗组，对照组服西药加四君子汤，治疗组服西药加复方石斛合剂，2组均经90 d治疗后，检测治疗前后治疗组的FBG、2hBG、HbA1c、TC、TG、HOMA-IR指标较对照组均有显著改善，实验表明复方石斛合剂对降低T2DM患者的血糖、血脂、减轻胰岛素抵抗有确切的疗效。施红等［37］石斛合剂经40余例确诊的DM患者的临床疗效观察表明该合剂不但具有显著降低轻型以及初发病患者的血糖水平，并且有使血糖恢复正常的作用，对重型及病程较长的患者（＞10年）在原有西药配合该合剂的情况下亦可有效降低患者的血糖和糖化血红蛋白水平。此外，该合剂还具有降低患者的血粘度、血脂、改善血小板功能等作用。

2　石斛合剂序贯疗法

林心君等［38］基于施红教授对于DM的治疗经验，从中分析总结了其辨治本病的特点。施红教授根据糖尿病的主要病机——虚（肾虚、气阴两虚为主）、实（痰、湿、热、瘀等浊毒），提出建立治疗2型DM石斛合剂序贯循环治疗方法的思路。施教授认为DM病变所累及的脏腑以肝最为常见，情志所致肝郁易于克脾犯胃，脾胃受损，后天失养，气血乏源；脾虚运化失司，聚湿生痰；而肝郁久则化火伤阴，阴虚热盛，耗灼津液。肾虚先天不足，气血匮乏。DM早期多表现为阴虚热盛、痰湿阻滞，中期多为气阴两伤，后期多为阴阳两虚，多虚实夹杂。石斛合剂序贯方1、2号基本组成石斛、五味子、黄芪、丹参、葛根、知母、玄参等。石斛合剂序贯方3号基本组成茵陈、栀子、大黄、车前子、滑石等。1号方以扶正为主（6剂），2号方扶正与祛邪并重（3剂）且可随证加减，3号方以清肝利湿泄浊为主（3剂）。此法具有益气活血、滋阴清热，清肝泄浊之功效，不但可降低DM患者血糖，而且可有效改善DM患者临床症状体征。洪佳祝等［39］“阴虚为本，燥热为标”为历代中医对消渴病的基本病机的认识，同时在消渴病的病程中血瘀贯穿始终，并呈现阶段性的热、痰之证。石斛合剂序贯方以益气滋阴活血清热佐以利湿泄浊为原则，类似于温病学中常用的滋阴、清热、祛湿、凉血等治法。

2.1石斛合剂序贯疗法的实验研究郑晓玲等［40］以西药二甲双胍为阳性对照组与石斛合剂序贯疗法比较。实验分正常对照组、西药二甲双胍组、模型组、石斛合剂序贯疗法组，正常对照组、模型组，分别予相应体积蒸馏水；石斛合剂序贯疗法组，依照临床等效剂量，依次给予石斛合剂1号方6天、2号方3天、3号方3天，如此循环灌喂4次；西药二甲双胍组，给予二甲双胍治疗。结果显示石斛合剂序贯疗法能够提高其胰岛素水平并且降低DM模型大鼠血糖水平，但对于胰高血糖素之影响无统计学意义；并且能同时降低DM模型大鼠血清瘦素、总胆固醇、甘油三酯的水平；并提高DM模型大鼠肝组织的瘦素受体、p-STAT3、CPT-1水平。表明石斛合剂序贯疗法有降低DM模型大鼠血糖、血脂、血清瘦素水平，改善肝脏形态结构的作用，其作用机制可能与激活JAKSTAT信号通路有关，并能上调瘦素STAT3、受体的磷酸化水平，从而上调CPT-1有关。许茜等［41］将大鼠随机分为正常组、石斛合剂临床等效用药组、DM模型组；用石斛合剂序贯治疗48天，结果经过石斛合剂的治疗，MyD88，TNF-α表达有所降低，TLR9 mRNA水平明显高于模型组。表明石斛合剂对DM模型大鼠有降血糖血脂作用，其机制与TLR9的表达上升，与免疫调节有关。林心君等［42］选取正常大鼠，随机分为正常组和实验组，实验组经高脂高糖STZ造模。将成模大鼠随机分为二甲双胍组、模型组、石斛合剂序贯方组（以下简称序贯组）。二甲双胍组和序贯组，分别用相应药物连续灌胃16周后，检测并与模型组比较，结果序贯组GLU、FBG、GSP水平均显著下降；经石斛合剂序贯方治疗后，模型组与正常组存在差异的已知功能基因由1339个降为380个；蛋白芯片结果显示：序贯组IR、INS、IRS-1、IGF-1、Glicentin、PPAR-γ水平均较模型组升高。表明石斛合剂序贯疗法具有良好的降糖效果和综合疗效，其降糖作用机制可能与表达调节多条糖代谢通路组分有关。施红等［43］将正常大鼠，随机分为正常对照组和实验组，实验组大鼠用高脂高糖STZ造模。将成模大鼠随机分为模型组、二甲双胍组、石斛合剂1、2、3方组、序贯方组。实验组（除模型组外）采用相应药物连续灌胃16周后，检测各组与模型组比较，石斛合剂1、2、3方组、二甲双胍组、序贯方组的FBG降低，石斛合剂序贯方组的TC降低，石斛合剂3方组的TG降低，序贯方组、石斛合剂1、2、3方INS升高；石斛合剂序贯方组的GLU、INS最接近正常组。结果表明石斛合剂1、2、3方及序贯方能有效降低DM模型大鼠血脂、血糖，石斛合剂序贯法的综合疗效最佳。余文珍等［44］将大鼠分为二甲双胍治疗组、模型组、石斛合剂序贯治疗中剂量组和高剂量组，并取同源大鼠作为正常对照组，结果显示石斛合剂中剂量组对于GK大鼠糖脂代谢改善明显，高糖负荷2 h后血糖及葡萄糖曲线下面积下降明显，与模型组比较差异显著禁食胰岛素上升，胰高血糖素、GSP下降、CHOL、HDL-c下降。表明石斛合剂序贯治疗能够纠正胰岛素抵抗，改善GK大鼠糖脂代谢，提高胰岛素分泌，。

2.2石斛序贯疗法临床研究施红［45-46］选用已确诊的T2DM者经饮食、运动及口服降糖西药控制不良者为研究对象，同时加服石斛合剂序贯1、2、3方后，每月复查临床血压（BP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（2hBG）、中医证候，治疗2月后加测糖化血红蛋白（HbAlc）用2月后，显示用石斛合剂序贯疗法的患者明显改善2型DM症状体征，且所有患者与治疗前比较治疗后HbAlc降石斛合剂序贯疗法的临床研究低，Bp、HOMA-IR、TC、TG均显著下降。同时取老龄大鼠（8月龄大鼠+高脂高糖16月+STZ20 mg/kg，2次）。经2月石斛合剂序贯疗法，动物实验显示序贯治疗HbAlc、禁食血糖（FBG）、胰高血糖素较模型组显著下降；基因表达谱芯片显示为：近千个基因表达量经过药物治疗后恢复正常，而聚类分析显示更接近正常组。总之，2型DM属本虚（阴虚气虚）标实（热湿痰瘀），属虚实夹杂疾病。石斛合剂序贯疗法不但可有效改善患者的临床症状及体征，而且能够改善血压，显著降低患者血糖，调整血脂，的作用。

3　结语

中医认为DM属于消渴病范畴［47］。消渴病的治疗历史已证明：许多中药能提高机体免疫力，并能降低血糖，且毒副作用较少。不但能有效控制患者的血糖及各项指标，并且在改善患者的各种症状方面有着西医药不可比拟的确切疗效，且有预防和延缓DM及其并发症发展之功。

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Progress of Caulis Dendrobii Mixture and Its Sequential Method in Diabetes Research

HE Wei1，YANG Jie2，SHI Hong3
（1.Department of Clinical Medicine，Quanzhou Medical College，Fujian Province，Quanzhou 362000，China；2.Medical Affair Office，Quanzhou Medical College，Fujian Province，Quanzhou 362000，China；3.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350122，China）

After repeated clinical experiment-clinical verification，it is confirmed caulis dendrobii mixture and its sequential therapy can stabilize blood lipids，blood glucose and antioxidant，adjust immunity，and by intervening in a variety of gene expression，inhibit liver fibrosis，regulating the islet cell proliferation and treatment of diabetes mellitus（DM），to alleviate the patients'clinical symptoms and delay the occurrence of complications.Although oral glucose-lowering medicine has the characteristics of convenience and hypoglycemic more apparent，but does not reduce the incidence of complications，and there may be a relatively single target function，causing the body's steady state out of control and secondary tumor problem.

caulis dendrobii；diabetes mellitus；sequential therapy；consumptive thirst；pharmacology of Chinese materia medica；review

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.18.063

1672-2779（2016）-18-0145-06

（本文编辑：李海燕本文校对：施亚雄2016-05-04）

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