中药治疗糖尿病性周围神经病变的药理学研究进展

2016-02-05栗明,杨珊娜,杨可等

中国临床保健杂志 2016年1期

关键词：玄参牛膝药理作用

·综述·

栗明1，杨珊娜2，杨可3，杨慧钊3，马艳春3

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院；3.黑龙江中医药大学)

糖尿病性周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的一种合并症，在糖尿病患者中发病率较高，如果在周围神经病变的基础上存在足畸形或者有足溃疡病史,则截肢危险性更高。由于DPN的高发病率及严重的致残率，DPN的防治已成为全社会关注的重要课题。

中医发挥整体观念和辨证论治，在临床上与西药结合运用，减轻西药的毒副作用,增强治疗效果,并取得了诸多研究成果。

据多年临床经验，结合各类中医学治疗DPN的文献总结发现，DPN多符合“久病多虚”、“久病多瘀”的中医理论，各类方剂中出现频率较高有用于纠正DPN气阴两虚的黄芪、地黄、玄参等;用于改善瘀血阻滞的川芎、牛膝、益母草等药。现在对其中的相关药理学作用进展,择其精华,简介如下。

1黄芪

黄芪是以药用植物的干燥根入药。该药具有益气固表、托疮生肌、利水消肿等功效。现代药理学研究表明，黄芪中含有多种有药用价值的有效成分，如黄芪皂苷、黄芪黄酮类成分、黄芪多糖等，具有免疫调节、抗衰老、抗病毒、保护心血管及调控血糖等重要功效。在糖尿病治疗方面，黄芪多糖可以减低肝脏的内质网氧化应激负面影响，从而避免内质网受损，提高胰岛素信号蛋白合成量及增强其活性，激发糖原合成酶活性。翁孝刚等[1]研究显示，黄芪多糖可以改善肥胖大鼠对胰岛素的敏感性并显著降低肥胖高脂血症大鼠的总胆固醇及三酰甘油的水平，这表明黄芪多糖在治疗2型糖尿病的胰岛素抵抗,降血脂方面有积极的影响；刘洪凤等[2]发现，黄芪多糖能够下调2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠的脂肪组织中Resistin 蛋白(抵抗素)的表达，从而改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的状态；范颖等[3]发现黄芪、黄芪黄酮及含黄芪黄酮的有效部位可能是通过改善Na+-K+-ATP酶活性、上调AMPK水平及蛋白表达继而达到降低糖尿病大鼠的血糖的作用；李建会等[4]研究发现，黄芪联合胰岛素可显著降低糖尿病的氧化应激水平，使血糖含量降低，从而提高疗效，并且对改善胰岛素抵抗体现出联合作用优势；有研究显示黄芪皂苷IV具有降压、调节机体免疫功能、神经保护、镇痛镇静、抗炎症、降低病毒活性等多种药理作用[5]。黄芪皂苷IV可以通过诱导TNF-α分泌，来改善胰岛的耐受能力[6]；一些黄芪皂苷类成分还可以作用于肝糖调节酶，从而发挥降糖作用[7]。

2地黄

地黄为玄参科多年生草本植物，由于炮制的不同因而性味功效各异.地黄含有多种成分，以环烯醚萜及其苷类为主，如梓醇、二氢梓醇、单密力特苷、桃叶珊瑚苷、地黄苷 A、B、C、D 等。地黄具有抗胃溃疡及保护胃黏膜、抗肿瘤、抗衰老、调节免疫系统等药理作用，尤其值得注意的是其具有改善糖代谢的药理作用。研究表明地黄水提取液有效成分可以提高2型糖尿病模型大鼠胰岛素原基因与蛋白的表达、降低脂肪组织resistin基因表达，进而改善胰岛β细胞的功能，控制脂代谢紊乱，降低糖尿病模型大鼠的血糖[8-9]；地黄寡糖对能明显改善高胰岛素诱发的 HepG2细胞胰岛素抵抗作用；能缓解模型小鼠的体质量下降，降低其血糖血脂水平，对糖尿病及其并发症有一定作用。刘影等[10]发现地黄寡糖可降低糖尿病大鼠血糖、血脂，增强肝组织抗氧化作用，减缓糖尿病对肝组织的损伤，减轻肝细胞脂肪变性，从而达到保护肝脏的作用；张汝学等[11]发现地黄寡糖可能通过改善糖尿病大鼠肝糖代谢关键酶活性及基因表达发挥治疗糖尿病作用。地黄寡糖能显著降低正常和四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的血糖，作用机制与肾上腺素和神经内分泌系统相关[12]。

3苍术

苍术具有祛风散寒、燥湿健脾、明目等功效。现代药理研究显示，苍术具有保肝、抗菌、抗病毒、降血糖、调整消化系统等多种药理作用。牛月华[13]实验发现茅苍术多糖可以改善糖尿病大鼠体质量下降情况、降低空腹血糖含量、提升胰岛素水平、降低 MDA含量，增加 CAT 和 SOD 活性.其抗糖尿病作用机制可能与其抗氧化作用有关。Kimura等[14]发现苍术中的β-桉叶醇可以治疗人工诱导产生的小鼠神经肌肉阻断，并发现其作用在患糖尿病的小鼠中比普通小鼠中更为明显。

4玄参

中药玄参具有凉血滋阴，泻火解毒之功效，临床主要应用于热病伤阴、咽喉炎、扁桃体炎、齿龈炎等各种炎症。玄参主要成分为植物甾醇、三萜皂苷、苯丙素苷类、环烯醚萜类，此外还有黄酮类、糖类、挥发油等多种相关成分。玄参在临床上也可应用于糖尿病的治疗，实验表明家兔皮下注射玄参浸液，可以使血糖轻度降低[15]；研究表明玄参中有效成分可能具有通过控制丙酮酸羧化酶介导的葡萄糖代谢以调控由高浓度葡萄糖引起的β细胞胰岛素分泌紊乱的作用[16]；玄参中含有的5-O-β-羟基-8-O-β-反式-肉桂酰基-8α-甲基-1,6,7,9-四氢-2-oxaind-3-烯-1-O-β-D-吡喃葡糖苷、土可玄参苷D均具有十分显著的降糖作用[17]。此外，玄参在保护神经元方面也具有一定的作用，Sohn等[18]利用微点阵分析和实时 RT-PCR 评估了北玄参提取物、咖啡酸等和8-对甲氧基肉桂酸哈帕苷对毒胡萝卜内酯诱导的U-87MG细胞的基因表达轮廓，各类实验发现这些成分能够促进U-87MG 细胞的增殖、折叠蛋白质、抗细胞凋亡，预示了它们在治疗神经性病变领域具有一定的前景。

5葛根

葛根有生津止渴、解肌升阳等功效。葛根含有异黄酮类、三萜皂苷类、生物碱、葛根苷类等多种化合成分，具有抑制血小板聚集、抗肿瘤及降血脂、降血糖、降血压等多种药理作用。

在糖尿病的治疗方面，有很多相关药理研究开展，李文平等[19]研究发现葛根素能降低血糖水平，改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，抗氧化应激、清除自由基及抑制 Maillard 反应、减少非酶糖基化终产物(AGEs) 形成，从而达到治疗糖尿病作用。张再超等[20]的研究显示葛根黄酮可以明显改善糖尿病模型小鼠的病理症状，如降低血糖水平及血液中醛糖还原酶、果糖胺、山梨醇等的含量，同时使血液中山梨醇脱氢酶的含量增加。张杰等[21]通过糖基化终末产物和高脂共同诱导内皮细胞凋亡来建立模型，用葛根素治疗，发现葛根素可以抑制由高糖高脂诱导的人脐静脉内皮细胞调亡现象，并认为此机制在防治糖尿病及其并发症过程中起作用。

6丹参

中医学认为丹参有活血调经、凉血消痈、祛瘀止痛、养血安神、清心除烦的功效。丹参的有效成分主要分脂溶性和水溶性两类。脂溶性成分包括多种菲醌类物质，如丹参酮，水溶性成分多为多聚酚酸类成分，主要有原儿茶醛、丹参素、咖啡酸、丹酚酸等。已有研究表明，丹参具有清除氧自由基、抗氧化、抗炎、抗黏附、抗血栓以及免疫调节[22]。丹参还具有舒张血管、保护心肌、保护内皮细胞的多种功效[23]。同时丹参有明显的镇静作用，可使动物自发活动减少，大脑皮层自发电活动减少，并能延长环己烯巴比妥的睡眠时间。除此之外，丹参还具有保护肝脏、抗菌消炎、调节组织修复与再生等作用，对糖尿病性眼底病变有一定的治疗作用[24]。

7川芎

川芎性温，味辛、微苦，善归于肝经，具有活血祛风、行气止痛的作用。本药性善走窜，周而复始，故刘河间称其“上行头目，下行血海”，为血中之气药，且“温窜相并，其力上升，下降，内透，外达，范围无所不至[25]。常用于血瘀气滞所致的月经不调、经闭痛经、跌仆肿痛、胸胁疼痛、风湿痹痛、头痛等症状。川芎有如川芎嗪、阿魏酸、苯酞类、酚酸类等有效成分。其中的川芎嗪具有减少氧自由基、抑制钙超载、抗凝、扩张血管等作用[26]。对心血管系统有强大活性，对血管平滑肌有解痉作用，对由肾上腺素或氯化钾引起的主动脉收缩有十分显著的对抗作用；阿魏酸可以改善血液循环，并能抑制血小板聚集，有明显的抗血栓作用，而且能抑制巨噬细胞活化、降低血管通透性、抑制花生四烯酸代谢、拮抗组胺、抗氧化和清除自由基等广泛药理作用。邓亚玲[27]研究显示川芎嗪治疗Ⅲ期糖尿病视网膜病患者疗效显著,且能控制病情进一步发展。苯酞类成分与川芎祛风止痛、活血行气的传统功效密切相关。酚酸类成分具有阻止静脉旁路血栓形成、抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化、增强免疫功能、清除自由基等几方面的药理用途。

8当归

中医学认为当归身具有补血和血，当归尾具有活血的功效，在此基础上又发现其具有调经止痛、润肠通便等药效，为血家之圣药。当归药用成分丰富，无论是其水溶液还是其挥发油,均富含多种药用组分。现代药理学研究进一步证明当归具有活血补血的作用：“补血”作用通过刺激与造血相关的细胞、分子等来发挥对造血系统的作用，主要作用于造血系统，从而达到“补血”的效果;“活血”作用通过抑制血小板凝聚等作用来达到“活血”的效果，主要作用于循环系统[28]。同时还发现，当归可以抗炎、清除氧自由基、增强免疫功能。

9穿山龙

穿山龙其有效成分主要为甾体皂苷类。山龙皂苷可通过对β半乳糖苷酶和β-N-乙酰氨基葡萄糖酶活性即溶酶体酶的调节作用达到治疗痛风性关节炎的疗效[29]。穿山龙具有保护缺氧心肌的作用，主要是通过如改善心肌损伤等途径来完成的[30]。薯蓣皂苷对体液免疫和细胞免疫均有着明显的调节作用，同时还具有降血脂、抗血小板聚集、具有抗溃疡、抗炎等药理作用。

10牛膝

牛膝作为一味强筋骨、补肝肾的滋补类中药，同时还有利水通淋、活血通经作用，可用于闭经、痛经、月经不调等妇科疾病，也可针对水肿、小便不利及腰膝酸痛、跌打损伤疾病的治疗。研究发现牛膝中的活性成分主要为三萜皂苷、多糖、甾酮以及多肽类物质，此外牛膝中还含有生物碱、有机酸、黄酮、氨基酸、甾醇和挥发油等化学成分。研究表明牛膝具有保护心血管系统、免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗菌和镇痛等药理作用，并具有治疗糖尿病的作用。牛膝中蜕皮甾酮能够增加HepG2细胞对葡萄糖的消耗量；牛膝多糖及其衍生物具有降糖作用,并且以硫酸酯衍生物降糖效果最佳;牛膝多糖通过降低肾脏转化生长因子-B1(TGF-B1)对糖尿病肾病有一定的防治[31]。牛膝多糖可以上调survivin表达,降低bax表达,对糖尿病大鼠视网膜病变具有治疗作用[32]。

11草乌

草乌中有效成分为乌头碱，为较强的毒性生物碱。该成分可以直接影响心肌，刺激心肌应激性，引发早搏、心动过速。严重者可导致呼吸麻痹等情况出现，但其疗效同样显著[33-34]，据现代药理研究，乌头类及其复方制剂能够抑制免疫、镇痛、镇静、解热、抗炎、抗肿瘤等作用，特别在循环系统中可以用来强心、扩张血管、降血压。草乌在糖尿病的治疗方面其也有一定的应用，其中生乌头粗多糖的维持血糖稳定的作用较为显著[35]。

12益母草

益母草的主要化学成分包括苯丙醇苷、生物碱类、二萜类、环形多肽、挥发油等，同时还含有Fe、Zn等多种金属微量元素。中医认为该药具有活血利水、清热解毒之功效。现代医学研究表明，益母草具有促进子宫收缩、利水消炎、防止血栓形成、调节免疫系统等诸多药理作用[36]。

13小结

DPN病机被认为是气阴两虚，血脉瘀阻，复感风寒湿；针对上述病机，在辨证论治基础上应采用益气养阴、活血化瘀等治法。上述诸药：黄芪、草乌、益母草、牛膝、当归、川芎、穿山龙、葛根、玄参、苍术等的巧妙的配伍，或寒温交用，或甘寒同化，或攻补兼施，是取得疗效的重要保证。此外，从以上现代药理学的研究结论看，中药也体现了对DPN良好的治疗作用，因此诸药配伍治疗DPN具有良好的前景。

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