·综述·

血清生物学标志物在心力衰竭诊断与预后评估中的作用

冬兰，尹秋生

(北京军区总医院干一科，北京 100700)

心力衰竭(HF)是各种病因所致心脏疾病的终末阶段。近年来，HF的发病率呈逐年上升趋势，已成为世界范围内的主要公共卫生问题。因此，HF的早期诊断、早期干预对改善HF患者的生活及生存质量，延缓病情恶化，减少其再住院率、死亡率至关重要。目前临床用于HF诊断与预后评估的血清标志物主要有：血浆脑钠肽(BNP)或N末端钠尿肽前体(NT-proBNP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和可溶性抑癌蛋白2(sST2)。美国于2004年批准BNP作为HF诊断的指标之一，是上述三种血清标志物最早应用于临床的，经大量临床研究证实，BNP在心力衰竭的诊断与预后评估中具有重要的价值[1-2]，其作用已得到临床医师的认可。本文以BNP为标准，对Galectin-3与sST2在HF诊断与预后评估中的价值做一综述。

1生物学特性

BNP主要是由心室分泌的一种心脏神经激素。当心力衰竭发生时，心脏的容量或压力负荷增加，神经-内分泌系统被激活，包括交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高，肾素-血管紧张素系统激活，血管升压素释放增多，同时与之有拮抗作用的利钠肽系统也被激活，BNP大量分泌释放入血。因此，BNP可作为一种反映心室容量与压力负荷的血清标志物。

Galectin-3是由激活的巨噬细胞分泌的一种蛋白，主要参与细胞生长、细胞凋亡、炎性反应、肿瘤分化转移等多种生理病理过程。2006年以前对Galectin-3的研究主要集中在肿瘤方面。但近年研究发现，Galectin-3作为炎性反应的重要介质在心肌重塑和心力衰竭的病理发展过程中起着重要作用，Galectin-3 水平与心肌衰竭具有显著的相关性[3-4]。Galectin-3能够诱导心肌纤维原细胞增殖、胶原质沉积，导致心肌纤维化、心力衰竭等。因此，Galectin-3是一个反映心肌纤维化的血清标志物。

抑癌蛋白2(ST2)基因表达于巨噬细胞、肥大细胞和心肌细胞，是IL-1受体家族成员之一。ST2可编码一种可溶性蛋白(sST2)和一种跨模形式蛋白(ST2L)，两者的转录分别受不同启动子的调控。ST2L与IL-33配体结合可促进Th2型免疫反应，对心脏起到保护作用[5]。sST2是IL-33的诱骗受体，它可以与IL-33 结合，从而阻断IL-33与ST2L结合产生的心脏保护作用。当心肌受到压力和容量负荷过大时sST2的表达升高，是生物机械应力诱导生成的一种心肌蛋白。因此，sST2与BNP一样也是反映心室容量与压力负荷的血清标志物。

2在HF诊断中的价值

2.1Galectin-3在HF诊断中的价值美国FDA2010年批准Galectin-3在临床中的应用。Galectin-3目前已成为美国等发达国家HF诊断、预后评估的重要指标。Chen等[6]测定了心功能分级为(NYHA)Ⅱ～ⅣHF患者血浆中的Galectin-3水平，评估其在HF患者中的诊断价值，并与BNP进行了对比分析。研究结果显示，Galectin-3诊断HF的敏感性为62.8%，特异性为90.0%，敏感性低于BNP(92.8%)，特异性则高于BNP(85.0%)，受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)Galectin-3为0.798，低于BNP的0.901。Yin等[7]对35例左室射血分数(LVEF)正常的HF患者，43例非HF患者血中的Galectin-3、BNP水平进行了测定，分析Galectin-3在HF中的诊断价值，并与BNP进行了对比分析。结果显示，Galectin-3诊断HF的敏感性为94.3%，特异性为65.1%；BNP敏感性为77.1%，特异性为90.7%，Galectin-3的敏感性明显高于BNP(P<0.05)，但特异性显著低于BNP(P<0.01)，ROC曲线下面积Galectin-3为0.891，BNP为0.896，两者差异无统计学意义。van Kimmenade等[8]测定了599例到急诊科就诊的有呼吸困难患者血中的Galectin-3与NT-proBNP水平，其中209例为急性HF患者。检测结果提示，Galectin-3 诊断HF的价值低于NT-proBNP。BNP与Galectin-3在诊断HF时的敏感性与特异性各有优势。上述研究结果提示，Galectin-3诊断HF的敏感性高于BNP，但特异性低于BNP,诊断价值低于BNP。

2.2sST2在心力衰竭诊断中的价值sST2是继Galectin-3之后又一个用于HF诊断与预后评估的血清新标志物。Wang等[9]测定了68例NYHAⅡ-Ⅲ级、稳定性HF患者血中的sST2水平，分析sST2在诊断稳定性HF中的作用，并与NT-proBNP进行了对比分析。结果显示，sST2诊断HF的ROC曲线下面积为0.8，NT-proBNP为0.7，sST2的诊断价值优于NT-proBNP(P<0.01)，但Ⅱ-Ⅲ级患者之间sST2水平差异无统计学意义，而NT-proBNP水平则Ⅲ级患者显著高于Ⅱ级患者。Aldous等[10]对因胸痛到急诊科就诊的995例患者0时和2 h血中的sST2、BNP、肌钙蛋白T(TnI)等血清标志物进行了测定，评估sST2在HF诊断与预后评估中的价值。结果显示，sST2诊断HF的敏感性为73.5%，特异性为79.6%；BNP诊断HF的敏感性为88.2%，特异性为66.2%，sST2的特异性优于BNP,但敏感性劣于BNP。袁伟等[11]测定了192例HF患者血清中的ST2水平，并对其在HF诊断中的价值进行了评估。结果显示，sST2诊断HF的敏感性为88.2%，特异性为77.8%，ROC曲线下面积为0.864，略低于BNP，但差异无统计学意义。杨阳等[12]回顾性分析84例HF患者的结果表明，NT-proBNP诊断HF的敏感性和特异性分别为92.6%和92.1%，BNP分别为80.9%和82.9%，sST2分别为77.8%和55.3%；3个指标诊断心力衰竭的ROC曲线下面积分别为0.957、0.868和0.758。在独立诊断心力衰竭的价值方面NT-proBNP最好，BNP次之，sST2价值不明显。上述研究结果提示，sST2诊断HF的敏感性与诊断价值低于NT-proBNP或BNP。

3在评估HF预后中的作用

3.1Galectin-3在评估HF预后中的作用Lok等[13]对209例NYHA分级为 Ⅲ 级的HF患者血中Galectin-3、NT-proBNP、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、高敏-肌钙蛋白T(hs-cTnT)、生长分化因子-15(GDF-15)等生物标志物进行了测定，并跟踪随访平均8.7年。经ROC曲线分析各种标志物预测预后的价值分别为：Galectin-3为0.68，NT-proBNP为0.63，hs-CRP为0.66，hs-cTnT为0.68，GDF-15为0.78。每一种标志物都能预测HF患者的病死率，但GDF-15的预测价值最大，Galectin-3的预测价值高于NT-proBNP。van Kimmenade等[8]对209例急性HF患者的60 d随访观察结果显示，Galectin-3预测急性心力衰竭患者60 d死亡率的ROC曲线面积为0.74，NT-proBNP为0.67，Galectin-3的预测价值好于NT-proBNP。多变量Logistic回归分析揭示，Galectin-3水平升高是预测急性HF患者60天死亡率的最好独立标志物。联合测定NT-proBNP与Galectin-3预测HF患者的病死率效果最佳，优于任何单一标志物。Yu等[14]对慢性心力衰竭患者进行了12个月的随访研究，主要终点事件为全因死亡和心力衰竭再住院。观察Galectin-3在HF患者中的预后价值，并与BNP进行了对比分析。ROC曲线分析揭示，Galectin-3预测HF患者预后的曲线下面积为0.889，LVEF正常HF患者的曲线下面积为0.931，LVEF下降患者的曲线下面积为0.882；而BNP预测HF患者预后的曲线下面积为0.633。研究认为，Galectin-3是预测HF患者预后的独立标志物，尤其是对LVEF正常HF患者效果更佳。上述临床研究结果揭示，Galectin-3在预测HF患者预后中的价值优于BNP或NT-proBNP。

3.2sST2在评估HF患者预后中的作用Zhang等[15]对1528例住院HF患者进行了19.1个月随访研究，评估sST2预测HF患者发生不良事件的价值。研究结果提示，不良事件发生者的sST2水平显著高于未发生者(P<0.01)，不良事件发生率与sST2水平呈显著的正相关。与NT-proBNP比较，sST2预测心力衰竭患者发生不良事件的价值差异无统计学意义(P>0.05)。Ky等[16]测定了1141例HF患者血清中的sST2水平，并跟踪随访平均2.8年。结果显示，与sST2水平最低四分位HF患者相比，最高四分位患者发生不良事件的比率显著增多(P<0.01)；预测预后价值的ROC曲线下面积sST2与为NT-proBNP分别为0.75与0.77，两者差异无统计学意义(P>0.05)。Bayes-Genis等[17-18]的研究入选对象为LVEF平均为34%的HF患者，测定患者血浆中的sST2、NT-proBNP、hsCRP、Galectin-3和hsTnT的浓度，并随访平均4.2年，试验终点为全因死亡、心血管死亡和HF再住院。结果显示，sST2与NT-proBNP相关性最好，与Galectin-3相关性最差，sST2在慢性心力衰竭患者危险分层中的价值优于Galentin-3，sST2可独立预测心力衰竭患者的预后风险。上述研究结果提示，sST2在预测HF患者预后中的价值与NT-proBNP相近。

综上所述，在HF的诊断中，Galectin-3的敏感性高于BNP，但特异性低于BNP,sST2的敏感性低于BNP，两种血清新标志物的诊断价值均低于BNP。在预测HF患者预后的作用中，Galectin-3优于BNP，sST2与NT-proBNP相近。因此，在临床诊断HF与预测预后时，联合测定BNP与两种血清新标志物中的一个或两个，其诊断与预测预后价值均优于测定单一标志物。

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(收稿日期：2015-05-28)

中图分类号:R541.61

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.035

作者简介：冬兰，主任医师，Email:donglanwork@126.com