罗　莹，赵文霞

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)



慢性丙型肝炎合并脂肪肝的中西医研究进展

罗莹1，赵文霞2

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

摘要慢性丙型肝炎患者容易合并脂肪肝，丙型肝炎病毒核心蛋白诱导线粒体内氧化应激，引起脂质代谢紊乱，诱发脂肪肝，加重纤维化，并进一步引起肝癌的发生，脂质代谢紊乱可能是影响干扰素抗丙型肝炎病毒HCV获得持续病毒学应答的不利因素。中医药可以改善慢性丙型肝炎合并脂肪肝的脂质代谢紊乱，从而提高抗病毒疗效。

关键词慢性丙型肝炎；脂肪肝；相关性；抗病毒；综述

目前全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染者已超过 1.7 亿，引起慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等多种肝脏疾病，并与糖、脂类等多种代谢紊乱的发生有关，临床表现具有多样性[1]。其中CHC 突出的病理学表现是肝脏脂肪变，从临床病例资料统计发现CHC合并肝脂肪变的发生率达 82.39%，其中轻度仅占29.47%。亦有多名学者证实HCV基因3型患者脂肪肝的发病率更高，脂肪变程度更严重，HCV载量越高，肝脂肪变程度越高[2]。CHC合并脂肪变影响干扰素的抗病毒疗效，不利于获得病毒学持续应答(sustained response rirchogical,SVR)。对于丙肝合并脂肪肝的治疗需要新的进展。

1CHC与脂肪肝的相关性

传统看法多认为：HCV合并脂肪肝与代谢性肝病的发生过程相似，与体质量指数(BMI)、血清瘦素水平、高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病等多种危险因素相关，但研究发现CHC诱导的脂肪肝与BMI及血清瘦素水平无关，李焱[3]等发现BMI与CHC合并脂肪肝无相关性。秦红波[4]等发现合并脂肪肝的患者血清瘦素水平和肝脏脂肪变严重程度无相关性。本文结合近10 a的文献介绍CHC与脂肪肝的相关性。

1.1CHC诱导脂肪肝形成的机制

越来越多的学者认为：HCV病毒易诱导肝细胞发生脂肪变，进而形成脂肪肝[5]。有学者发现感染HCV病毒基因3型的患者，其肝脂肪变程度与病毒呈正相关，而与宿主无明显相关性，但对于所有感染HCV病毒的患者，HCV并非是诱导肝脂肪变的唯一因素。尤其是对于基因l型CHC，肝脂肪变的发生与宿主因素相关，与病毒因素无关。HCV病毒诱导的肝脂肪变机制复杂，HCV的结构蛋白 和非结构蛋白均能与肝细胞蛋白相互作用，影响脂类代谢的正常途径。

1.1.1HCV核心蛋白的作用

HCV核心蛋白(core)由191个氨基酸组成的，通常被分为两个区域D1和D2，从细胞培养和动物实验研究发现：HCV核心蛋白能诱导脂类的蓄积，并且HCV复制需要与脂滴结合[6]。Shavinskaya[7]等人证实了core蛋白与脂滴结合，从而影响HCV病毒的复制，推测肝脏内脂滴和HCV病毒量呈相关性。同样有学者在HepG2细胞和HCV慢性感染的黑猩猩肝活检组织中，均发现apoA2和核心蛋白共定位于脂滴表面，从而导致肝脂肪变[8]。王晶晶等[9]等通过细胞实验研究发现，core蛋白能上调与脂质合成相关基因的表达，尤其以基因3a型更为显著，从而诱导肝脂肪变。有文献报道，建立core蛋白表达的转基因小鼠，发现core蛋白的表达能够导致微粒体中三酯甘油转移蛋白(MTP)的活性明显降低[10]，而干扰正常的脂类代谢。

1.1.2HCV其他蛋白的作用

HCV的其他蛋白也可以和肝细胞蛋白相互作用，从而诱导肝细胞脂肪变。在血液循环系统中发现了HCV可以和所有类型的脂蛋白结合[11]，体外培养实验亦证实，脂蛋白和HCV结合在一起。有文献报道包膜蛋白E1和E2可与高密度脂蛋白(HDL)发生相互作用，诱导肝细胞脂肪变[12]。酵母双杂交技术证实，NS5A可与载脂蛋白A1 (apo A1) 结合，免疫荧光检测也发现二者共同定位于高尔基体中[13]。NS5A影响脂类代谢，可能是通过与apoA1结合而干扰肝细胞的正常脂代谢，从而导致肝脂肪变性。有学者在转基因小鼠中发现NS5A在肝细胞中可能通过调高肝 X 受体 、固醇调节元件结合蛋白信号通路相关基因的表达，进而促进脂质重新合成，诱导脂肪变性[14]。

1.2CHC诱导脂肪肝的血清生化学改变

HCV与LDL结合进入血液，与LDL受体结合进入肝脏后复制，产物与载脂蛋白相互作用，进而影响脂类代谢，诱导肝脏脂肪变性[3]。李蕴铷等发现LDL、ApoB与HCV RNA载量呈负相关，甘油三酯(TG)、HDL、apoA与HCV RNA载量无相关性。邓建平等[16]发现CHC合并脂肪肝的TG、谷丙转氨酶、胆汁酸、FBG、碱性磷酸酶尤其是TG、ALT与单纯HCV组比较，差异有统计学意义。

1.3CHC合并脂肪肝对病情进展的影响

多变量分析发现，肝纤维化特别显著的预测因子是肝脂肪变，而纤维化程度的改善源于肝脂肪变的改善。秦红波等[4]认为CHC发生肝脂肪变促进纤维化发生。Leandro[17]等发现肝脂肪变是CHC进展为肝纤维化的独立危险因素。有实验证明在转基因小鼠中表达HCV核心蛋白，可加速小鼠进展为肝细胞癌。总之，肝脂肪变进一步加速了HCV患者肝纤维化，甚至加速肝癌的发生。

1.4CHC合并脂肪肝对抗病毒疗效的影响

肝脂肪变可能是干扰素联合利巴韦林抗HCV获得持续病毒学应答的不利因素，感染 H C V基因基因 2型和 3型患者对干扰素的应答率显著高于基因1型患者[18]。Al-Qahtani等[19]报道116 例基因1型和4型CHC患者，其合并肝脂肪变的发生率较高，SVR和肝脂肪变的程度密切相关，SVR率在脂肪变轻度者为40%，中度者为56%，而重度者为7.3%。魏莉等[20]发现HCV合并脂肪肝在抗病毒治疗的SVR率降低。但也有研究认为影响干扰素疗效的主要因素不是脂肪肝，Hsu等[21]发现基因3型以及非基因3型合并脂肪变的患者早期病毒载量降低均有不利影响，但在只对非基因3型者SVR率有不利影响。

胰岛素抵抗引起脂类代谢紊乱，改善肝脂肪变程度或改善肝脏脂质代谢紊乱可以提高抗病毒疗效[22]。有研究表明，他汀类药物可能是一种治疗 HCV 感染的潜在方法，多项试验证实他汀类药物在抗病毒治疗中可提高 SVR 率[23]。如Bader等[24]发现，抗病毒治疗无应答的高危人群是基因1型HCV感染者，干扰素和利巴韦林联合他汀类药物可提高 SVR 率。Zhu等[25]的一项系统回顾和荟萃分析显示，在IFN-α和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的基础上，加用他汀能提高疗效且无不良事件产生。

2中医学对CHC合并脂肪肝的认识及治疗

2.1中医学病因病机

中医学没有慢性丙型肝炎的记载，根据其临床表现可归属于中医“胁痛”“黄疸”“肝著”“肝癖”范畴，一般认为丙肝病毒属湿热疫毒。归纳其病因病机为疫疠之邪直中营血，毒、瘀为其发病主因。毒为外感而得，以湿热为主，湿邪重浊，疫邪入里，缠绵反复、迁延难愈; 湿热留滞，气郁不行，久则成瘀; 久病使正气耗伤，气血亏虚。病位以肝、脾、肾为主，正气亏虚是关键。病理特点为本虚标实、虚实夹杂。李泓町[26]认为丙型肝炎的中医病机转化过程是：湿邪一痰浊一血瘀气滞。

2.2中医辨证分型

中国中医药学会内科肝病专业委员会第四次学术会议(天津，1991年)将病毒性肝炎分为阳、阴黄、肝郁气滞、肝郁脾虚、湿阻脾胃、湿热中阻、瘀血阻络、肝肾阴虚、脾肾阳虚、淤胆型肝炎共十种证型，这也是目前我们在临床上所采用的证型辨证标准。

2.3中医药可提高抗病毒疗效

中医药在治疗慢性丙型肝炎或脂肪肝上文献报道很多，在慢性丙型肝炎合并脂肪肝的治疗上较少，有研究表明以健脾清化为主要治法研制的“消脂护肝胶囊”(泽泻、生黄芪、决明子、赤芍)，能降低瘦素水平，改善胰岛素抵抗状态，可减轻干扰素的不良反应，并能达到辅助抗病毒的作用[27]。张威等[28]运用壳脂胶囊能改善慢性丙型肝炎合并脂肪肝的抗病毒疗效，并能有效提高患者SVR 率。刘敏等[29]自制利肝降脂汤(虎杖、金钱草、小蓟、草决明、黄精、何首乌、丹参、郁金、泽泻、炒苍术、炒白术、生山楂)，在改善肝功能、降低血脂等方面有很好的疗效，且无毒副作用。可见CHC合并脂代谢紊乱中医药治疗是有效的，值得深入研究。

3目前存在的问题及解决方案

在慢性丙型肝炎诱导或合并脂肪肝问题上国内研究较少，尤其是在中医药方面。中医药在治疗脂质代谢方面有优势，对于CHC合并脂肪肝的中医证型不明确，应尽早建立统一的辨证分型、诊断标准，使辨证论治更加客观，开展HCH合并脂肪肝与中医辨证之间的相关性是现在需要解决的问题。

4参考文献

[1]成军.丙型肝炎病毒感染临床表现的多样性[J].中华肝脏病杂志，2004，12(2)：103.

[2]LONARDO A,LORIA P,ADINOLTL LE,et al.Hepatitis C virus-infected patients are ′spared′ from the metabolic syndrome but not from insulin resistance.A comparative study of nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus-related steatosis[J].Can J Gastroenterol，2009 ,23(4): 273-278.

[3]李焱，孟明星.慢性丙型肝炎合并代谢综合征相关危险因素探讨[J].中国现代医学杂志，2011，21(2)：306-308.

[4]秦红波.贾卫东.慢性丙型肝炎发生肝脂肪变与血清瘦素的关系[J].国际病毒学杂志，2012，26(3)：117-121.

[5]杨智才，杨玲霏.脂肪肝与丙型肝炎病毒感染的相关性[J].广东医学，2007，28(11)：1813-1814.

[6]MIYANARI Y ,ATSUZAWA K ,USUDA N, et al .The lipid droplet is an important organelle for hepatitis C virus production [J].Nat Cell Biol,2007,9(9):1089-1097.

[7]SHAVINSKAYA A,BOULANT S,PENIN F,et al.The lipid droplet binding domain of hepatitis C virus core protein is a major determinant for efficient virus assembly [J].J Biol Chem, 2007,282(6):37158-37169.

[8]石爽，石青，刘佳，等.丙型肝炎病毒复制与脂类和脂蛋白代谢[J].中国病毒病杂志，2011，1(4)：317-320.

[9]王晶晶，刘顺爱，张锦前等.HCV 核心蛋白通过 LXR α核受体介导 HepG2 细胞甘油三酯合成增加 [J].中华实验和临床感染病杂志，2014，8(1)：7-11.

[10]MIRANDOLA S,REALDON S,LQBAL J,et al.Livermicrosomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis[J].Gastroenterology,2006,132(4)：1661-1669.

[11]杨小洁，张磊亮.脂滴在丙肝病毒生命周期中的作用[J].病毒学报，2014，30(1)：91-97.

[12]吴淑玲，成军.丙型肝炎病毒诱导肝细胞脂肪变的研究进展[J].中华实验和临床感染病杂志，2007，1(2)：124-126.

[13]NEVO-YASSAF I ,YAFFE Y ,ASHER M ,et al .Role for TBC1D20 and Rab1 in hepatitis C virus replication via interaction with lipid droplet-bound nonstructural protein 5A[J].Virol,2012，86(12):6491-6502.

[14]陈军，邱泽文，高文婷，等.LXR-alpha / SREBP-1c通路参与HCV NS5A诱导的肝细胞脂质代谢紊乱[J].中国生物化学与分子生物学报，2014，30(12)：1231-1235.

[15]李蕴铷.慢性丙型肝炎患者脂类代谢与丙型肝炎病毒复制以及肝脏病理的关系[J].世界华人消化杂志，2010，18(17)：1820-1823.

[16]邓建平，陈云鹏.慢性丙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的临床观察[J].国际检验医学杂志，2010，31(10)：1104-1105.

[17]LEANDRO G,MANGIA A, HUI J, et al.Relationship between steatosis,inflammation,and fibrosis in chronic hepatitis C:a meta analysis of individual patient data[J].Gastroenterology,2006,130(6):1636-1642.

[18]郭风彩，钱梅云.不同基因型慢性丙型肝炎患者血清HCV-RNA与载脂蛋白 B 的关系[J].胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(11)：914-915.

[19]AL-QAHTANI A , SANAI FM , AL-HAMOUDI H,et al .Prevalence and impact of hepatic steatosis on the response to antiviral therapy in Saudi patients with genotypes 1 and 4 chronic hepatitis C[J].Dig Dis Sci ,2011，56(4)：1222-1228.

[20]魏莉，刘江奎.脂类代谢对慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗效的影响[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2012，6(5)：447-450.

[21]HSU CS，LIU CH，LIU CJ，et al .Association of lipid profiles with hepatitis C viral load in chronic hepatitis C patients with genotype 1 or 2 infection[J] .Am J Gastroenterol，2009，104(3)：598-604.

[22]刘光伟.慢性丙型肝炎合并脂肪肝抗病毒疗效观察[J].广东医学,2010,31(24)：3247-3248.

[23]张雨，成军，张立伐等.丙型肝炎病毒感染与肝脏脂肪变性[J].诊断学理论与实践，2014，13(2)：129-132.

[24]BADER T，HUGHES LD，FAZILI J，et al.A randomized controlled trial adding fluvastatin to peginterferon and ribavirin for naive genotype 1 hepatitis C patients[J].J Vi-ral Hepat，2013，20(9)：622-627.

[25]ZHU Q，LI N，HAN Q，et al.Statin therapy improves response to interferon alfa and ribavirin in chronic hepatitis C：A systematic review and meta-analysis[J].Antiviral Res,2013,98(3)：373-379.

[26]李泓町，王成宝.慢性病毒性丙型肝炎中医研究进展[J].中西医结合肝病学杂志，2010，20(4)：253-254.

[27]刘光伟，赵文霞.健脾清化方对慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者抗病毒疗效的干预作用[J].新中医，2011，43(10)：145.147.

[28]张威，张帆.壳脂胶囊联合干扰素治疗合并非酒精性脂肪性肝病的丙型肝炎[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(3)：224-225.

[29]刘敏，李献平.利肝降脂汤治疗慢性病毒性肝炎合并脂代谢紊乱的临床研究[J].北京中医药大学学报，2004，27(6)：83-84.

(编辑田晨辉)

文章编号:1001-6910(2016)05-0076-03·综述·

中图分类号:R512.6+3

文献标志码:B

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.05.36

收稿日期：2015-11-23；修回日期：2016-02-23