关于女童特发性性早熟的各种不同治疗方法的现状及进展

2016-01-27王志敬

中医研究 2016年8期

关键词：中枢性骨龄特发性

王志敬，琚　玮

(1.河南中医药大学第一附属医院治未病科，河南郑州 450000； 2.河南中医药大学，河南郑州 450046)

关于女童特发性性早熟的各种不同治疗方法的现状及进展

王志敬1，琚玮2

(1.河南中医药大学第一附属医院治未病科，河南郑州 450000； 2.河南中医药大学，河南郑州 450046)

随着现代社会生活条件的不断改善，儿童性早熟的发病率呈逐年上升趋势，而特发性性早熟是性早熟中常见的一种类型，主要以下丘脑—垂体—性腺轴过早启动，出现促性腺激素分泌过多和卵巢、子宫相继发育伴第二性征早现为主要特征。其不仅影响患儿成年终身高，而且会给患儿及家长带来极大的心理负担。通过围绕探讨女童特发性性早熟的各种不同治法，在对传统治疗女童性早熟认识的基础上，着重以查阅文献方法从总结该类疾病的不同治法的角度探讨了特发性性早熟问题，从而更加有效地认识该类疾病，达到更加有效地供临床医家查阅和参考的目的。中医药治疗该类疾病有其效优价廉的优势，然中医药味苦期长且尚缺乏较大样本数据支持，尚需进一步改善中医药剂型及更多的理论支持。

特发性性早熟；各种方法；综述；GnRH-a

性早熟是一种生长发育异常疾病，表现为青春期提前开始，第二性征提前出现。其中以特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)最为多见[1]，已成为儿科常见的内分泌疾病之一。该病主要表现为女童8岁以前、男童9岁以前出现第二性征，可造成患儿矮身材、性行为提前、性格压抑及一定的社会隐患，如暴力和性爱等[2]。笔者在查阅大量文献的基础上，将近10年关于本病的各种不同治疗方法综述如下。

1　现代医学治疗

对于ICPP的病因现代医学尚未完全明确，多数认为由于下丘脑—垂体—性腺轴功能提前激活所致，从而使下丘脑提早产生过多的促性腺激素释放激素(GnRH)，促使女孩8岁前乳房开始发育，逐步出现第二性征[3]。

1.1GnRH-a

该药能抑制黄体生成素分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回到青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。目前，国内可供儿童使用的缓释型GnRH-a制剂有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林[4]，是2007年指南推荐首选的药物。徐璇[5]选取60例特发性中枢性性早熟女童，给予注射用醋酸曲普瑞林肌注，每28天注射1次，治疗6～12个月后检测到患儿的LH、E2、FSH水平显著下降，子宫卵巢体积显著缩小，卵泡消失，BA/CA值明显下降，预测成年身高值也增加。杨立初[6]通过观察不同剂量的GnRH-a缓释剂治疗ICPP的疗效时发现：小剂量治疗能有效抑制中枢性性早熟，改善患儿成年身高，较大剂量具有更实用、经济的优点。

1.2GnRH-a联合生长激素

在使用GnRH-a的过程中会有生长减速问题，而难以改善患儿成年身高，运用 GnRH-a后，年增长速率≤4 cm或预期成年身高无明显改善的患儿为联合GH的治疗时机[7]。临床上马华梅[8]对已接受GnRH-a治疗6个月以上、治疗中生长速度显著减慢至4 cm/a以下的15例真性性早熟女童，给予GnRH-a联合生长激素治疗4个月以上，结果表明：该疗法能显著加快该类患儿的生长速度，且能促进身高年龄对骨龄的追赶，以及改善预测成年身高。至于该疗法是否能确切改善成年身高需进一步追踪观察。

1.3GnRH-a联合司坦唑醇

GnRH-a治疗过程中最显著的改变是骨龄进展的减慢，但治疗过程中部分患儿尤其是骨龄≥ 10 岁的患儿可能出现较明显的生长抑制，甚至减缓到生长迟缓水平，以致不能显著改善终身高，甚至低于靶身高[9]。王春林等[10]通过对80例特发性性早熟女童联合生长激素治疗显示，对骨龄≥10岁但<12岁的ICCP女童，GnRH-a与生长激素联合治疗或单独GnRH-a治疗，均有可能在一定程度上改善其成年终身高；但过短时间(<1 a)的联用治疗优势不明显，且生长激素价格昂贵，需要皮下注射，有相当部分患儿或家庭不能或不愿接受此项联合治疗方案。李燕虹等[11]在门诊收集63例在GnRH-a治疗过程中出现生长速度<4 cm/a的ICPP，按所选继续治疗方案分为3组治疗：组1(20例)，给予GnRH-a联合司坦唑醇；组2(21例)，给予GnRH-a联合生长激素；组3(22例)，继续单独使用GnRH-a。结果显示：间歇、小剂量运用司坦唑醇治疗可显著提高生长速度而不加速骨龄，最终可有效改善FAH，且未见女童男性化等不良反应。但该类报道国内外均较少见，其可靠性及安全性尚需进一步研究。

2　中医学治疗

目前，多数医家[12-14]均以《素问·上古天真论篇》中“丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”为理论研究依据，说明肾与机体的生长、发育及生殖功能的成熟有着密切的关系。同时，小儿“肝常有余”“脾常不足”导致阴阳失衡也归为性早熟病因[15]。其病机可归结为肾阴亏虚，相火旺盛；肝失疏泄，郁而化热；脾虚湿盛，痰湿凝滞。相对应的治法主要有以下3种。

2.1滋肾阴降火

中医学认为：小儿稚阴未长、肾阴不足，无以制阳，肾的阴阳不平衡，且加之疾病或过食某些滋补品，使阴阳平衡失调加重，阴虚火旺，相火妄动，肝郁化火，造成性发育提前，导致“天癸”早至[16]。陈祺等[17]选用早熟3号颗粒，将大补阴丸中的熟地黄改为生地黄，龟板为鳖甲，治疗50例由阴虚火旺导致的骨蒸潮热、心烦易怒、舌红少苔、脉数等，有效率为82%。李伟元等[18]观察28例ICPP采用滋阴降火法(知母、黄柏、熟地黄、牡丹皮、泽泻、怀山药、山茱萸、茯苓、炙龟板、夏枯草)的疗效，结果显示，该方能有效改善怕热、面赤口渴、五心烦热、舌质红苔少等中医临床症状，使性征消退或不再进展，子宫、卵巢容积变小，骨龄减缓。孙丽英等[19]以滋阴降火为治则，采用龟贞地黄饮(熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓、知母、龟板、女贞子)治疗43例ICPP，疗效肯定。

2.2疏肝泻火

性早熟病在冲任，源于肝肾。冲为血海，任主胞胎，冲任二脉皆属于肾，倘若肾阴亏，阴不制阳，相火亢盛、妄动，则冲任失调，“天癸”早至而为病[20]。又冲任与肝肾经脉相交，肝常有余，肝肾火旺盛[21]，灼津为液，炼液为痰，在上结于乳，则乳核增大、胀痛；流注于下则为黏稠白带；引动相火，血海浮动，则经血早至。严宇仙等[22]观察48例ICPP服用自拟疏肝调冲抗早汤(生地黄、玄参、知母、鳖甲、八月札、夏枯草、天花粉、牡蛎、海蛤壳)后，性征消退或不再进展，骨龄增长减缓，血液激素水平下降，乳腺肿块缩小，有效率为91.7%。项秀荷[23]采用经验方柴胡疏肝散结汤(柴胡、黄芩、白芍、当归、郁金、香附、生地黄、夏枯草)治疗33例性早熟女童，疗效满意。刘以敏运用疏肝泻火方治疗性早熟，疗效甚佳[24]。

2.3化痰散结

性早熟的中医病因病机以肾阴不足和肝郁火旺为主。叶进[25]认为：性早熟患儿大多形体肥胖，营养过剩，呈现痰湿体质。中医学认为：小儿脾常不足，脾弱则内湿不运，聚湿成痰，躯脂满盈，所以性早熟患儿的病机除了相火偏旺外，同时具有脾虚痰湿凝滞。张雪荣等[26]采用温胆汤加减治疗40例性早熟女童，有效率为82.5%。刘云鹏在治疗该类患儿时常加用健脾化痰散结之品，常获良效[27]。

3　中西医结合治疗

徐慧芳等[28]将曲普瑞林联合中药方治疗特发性性早熟女童与单用曲普瑞林做对照，结果显示：联合用药可缓解患儿临床症状，延缓骨龄和性腺成熟，且有助于降低血清性激素水平，疗效较单用为优。蔡德培等[29]将滋阴泻火中药联合甲地孕酮用于特发性性早熟女童，结果显示，联合治疗方法不但可以明显改善下丘脑—垂体—卵巢轴功能和内生殖器官的发育，且可显著减慢骨骼生长，从而防止骨骺过早融合而改善最终身高。

4　中医特色治疗

李伟元等[30]对30例该类患儿采用耳穴贴压配合滋阴降火中药治疗，可显著减慢骨骼生长，提高预测身高。研究证实：针灸、推拿等中医特色疗法对机体的神经内分泌免疫网络系统有一定的调节作用，特发性性早熟的发病多与下丘脑的神经内分泌功能失调有关[31]。

5　小　结

综上所述，目前特发性性早熟的治疗以现代医学治疗为主，但有文献报道此类药物主要副作用为导致患者体质量增加和骨质疏松，且价格较昂贵；而中药虽疗效肯定，毒副作用小，但其味苦，熬制麻烦而使其依从性降低。中西医结合治疗既能减轻经济负担，也可以减少服用中药的次数。同时，中医的特色治疗以其独特的角度治疗本病，应该会是将来研究的方向之一。

[1]诸福棠.实用儿科学[M].北京：人民卫生出版社，1993：36.

[2]蔡玉雀.试论性早熟的危害及预防[J].大家健康，2014，8(5)：35.

[3]颜纯，王慕逖.小儿内分泌学[M].北京：人民卫生出版社，2006：316.

[4]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性(真性)性早熟诊治指南[J].中医儿科杂志，2007，45(6)：427.

[5]徐璇，彭丹霞，李喆，等.注射用醋酸曲普瑞林治疗儿童特发性性早熟60例效果分析[J].当代医学，2013(23)：7-8.

[6]杨立初，张宇，李温慈.不同剂量促性腺激素释放激素类似物治疗女童特发性中枢性性早熟的临床观察[J].实用儿科临床杂志，2002，17(3)：200-201.

[7]蔡正维，谢宗兰，刘孝桥.GnRH-a治疗中枢性性早熟的新进展[J].临床和实验医学杂志，2013，12(15)：1254-1255.

[8]马华梅，杜敏联，李燕虹，等.促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女孩的疗效评价[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22(3)：252-255.

[9]LAZAR L，PADOA A，PHILIP M.Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(9)：3483-3489.

[10]王春林，梁黎，留佩宁，等.促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素对中枢性性早熟女童身高的影响[J].中国当代儿科杂志，2014，16(1)：25-30.

[11]李燕虹，朱顺叶，马华梅，等.促性腺激素释放激素类似物联合司坦唑醇治疗改善大骨龄特发性中枢性性早熟女孩成年身高的疗效评价[J].中华儿科杂志，2013，51(11)：807-812.

[12]丁玲，钱竣.中医药治疗女童性早熟概况[J].新中医，2004，36(2)：74.

[13]俞建.抗早熟中药对青春发育启动大鼠骨骼生长及相关基因的影响[J].上海中医药大学学报，2006，20(1)：47.

[14]夏玮.柴胡疏肝散加减治疗女童特发性性早熟40例临床观察[J].新中医，2007，39(4)：24.

[15]王浩，琚玮.儿童性早熟的中医药治疗进展[J].江西中医药，2008，39(10)：77-78.

[16]马堃，郭薇，赖安妮.滋阴降火法治疗女性儿童特发性性早熟的中西医研究现状[J].中国中医基础医学杂志，2002，8(10)：49.

[17]陈祺，王晔.早熟3号颗粒治疗女童特发性真性性早熟阴虚火旺证的临床研究[J].中国中医药科技，2010，17(6)：479-481.

[18]李伟元，邓丽莎，莫珊.滋阴降火法治疗女童真性性早熟28例[J].辽宁中医杂志，2004，31(3)：229-230.

[19]孙丽英，胡晓阳，陈宝忠，等.龟贞地黄饮治疗女童特发性中枢性性早熟43例临床研究[J].中医药信息，2012，29(2)：34-35.

[20]蔡德培，季志英，时毓民.滋阴泻火中药及甲地孕酮治疗女性特发性性早熟的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2001，21(10)：732-735.

[21]秦萍.柴胡橘叶汤治疗女童特发性中枢性性早熟30例[J].上海中医药杂志，2004，38(4)：35-36.