王春延 胡元晶

Her2和P53在子宫内膜浆液性乳头状腺癌的表达和意义

王春延 胡元晶

目的检测人表皮生长因子受体2(Her2)和P53在子宫内膜浆液性乳头状腺癌(UPSC)中的表达, 分析二者的相关性, 探讨其在UPSC诊断、病情评估及预后判定中的意义。方法对40例手术治疗的UPSC患者、30例非UPSC类子宫内膜癌(EC)患者以及30例正常子宫内膜(NE)标本进行研究。采用免疫组化检测Her2和P53的表达。分析Her2和P53的表达与UPSC发生、发展及预后的关系。结果Her2及P53在UPSC患者中表达显著高于EC及NE中(P＜0.05), 二者呈正相关关系(P＜0.05)。在多、单因素的生存分析过程中, UPSC患者腹腔冲洗液/腹水中是否有恶性肿瘤细胞的存在, 是总生存期(OS)预后的主要因素(P＜0.05)；而脉管浸润和大网膜转移是影响患者无病生存期(DFS)的预后因素(P＜0.05)。结论Her2与P53在UPSC均有表达, 二者呈正相关性。

子宫内膜浆液性乳头状腺癌；人表皮生长因子受体2；P53；免疫组化；生存分析

UPSC具有较强的侵袭性、较低的发病率, 发病早期会出现脉管侵犯以及深肌层侵犯。目前, 临床上UPSC预后的公认判断指标为P53。最近, 有相关研究表明, Her2过表达是UPSC中的常见事件。本研究通过免疫组化检测二者在UPSC中的表达, 分析其相关性。为UPSC诊断、病情评估及预后判定提供借鉴, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集天津市中心妇产科医院2004年6月～2012年12月因EC在本院进行手术治疗的患者, 在手术后有40例患者的病理显示为UPSC, 患者年龄37～76岁, 平均年龄59岁；依照2009年FIGO的分期标准对40例患者进行分期, 其中22例患者为Ⅰ～Ⅱ期, 18例患者为Ⅲ～Ⅳ期；选取与UPSC同期进行手术治疗并且年龄相仿的EC患者30例, 年龄38～71岁, 平均年龄54岁；其中29例患者的分期为Ⅰ～Ⅱ期, 只有1例患者分期为Ⅲ～Ⅳ期；选择因子宫肌瘤而进行子宫全切手术的术后病理为NE的标本30例。所有患者术前均未行任何治疗。

1.2方法 免疫组化检测Her2和P53的表达。常规切片、脱蜡、修复, 加一抗, 孵育, 加二抗, 孵育, 显色等。TBS作为阴性对照。结果判定：Her2阳性判断标准参考文献［1］。P53阳性判断标准［2,3］：在双盲前提下, 随机选取5个技术细胞为200个的高倍视野, 使用半定量计分法进行判断。

1.3统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验；使用Spearman来分析指标之间的相关性；生存分析采用Kaplan-Meier法进行, Log-Rank检验比较生存曲线；多因素分析采用COX比例风险模型。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1Her2在NE、EC以及UPSC中的表达 细胞膜存在阳性颗粒是Her2的阳性标志, 以Her2的阳性判断作为本次研究评分的标准, NE、EC以及UPSC中的表达比较(0、23.3%、50.0%), 差异有统计学意义(P＜0.05)。在NE、EC以及UPSC中两两比较, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2P53在UPSC、EC及NE中的表达 细胞膜存在阳性颗粒是P53的阳性标志, P53在NE、EC以及UPSC中的表达比较(0.33%、72.5%), 差异具有统计学意义(P＜0.05)；UPSC中的P53分别和NE以及EC中相比较, 差异有统计学意义(P＜0.05)。NE中的P53表达低于EC中, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3P53、Her2在UPSC中的阳性表达 UPSC中Her2的阳性表达率为50.0%, P53在UPSC阳性表达率为72.5%, 比较差异有统计学意义(χ2=6.144, P=0.013＜0.05)。通过Spearman分析得到, 两者呈正相关关系(r=0.392, P=0.012 ＜0.05)。

2.4随访及生存分析 对本次研究的全部UPSC患者进行随访, 随访时间起于手术当天, 截止日期为2013年3月。以不可和可测病灶的变化来作为肿瘤进展的依据。随访3～105个月, 平均随访21.65个月, 存活38例, 7例复发, 死亡2例,随访率100%。用Kaplan-Meier进行单因素DFS及OS分析,并行Log-Rank检验比较生存曲线。单因素分析表明腹水/腹腔冲洗液中是否存在恶性肿瘤细胞是影响患者OS的显著因素(χ2=18, P=0＜0.05)；腹水/腹腔冲洗液中是否存在恶性肿瘤细胞、大网膜转移以及脉管浸润是影响DFS的显著因素(P＜0.05)。多因素COX回归分析, 使用变量筛选法进行筛选, 筛选结果显示, 腹水/腹腔冲洗液中是否存在恶性肿瘤细胞和预后有关(P＜0.05)。

3 讨论

3.1P53与UPSC的关系 国外Kovalev等［4］的研究表明, P53突变在UPSC中有很高检测率, 与预后差相关。本研究72.5%患者P53蛋白过表达, P53在Ⅰ～Ⅱ期中阳性表达率72.7%, 高于Ⅲ～Ⅳ期；P53过表达率在浸润≥1/2肌层高于＜1/2肌层；与以上文献结果一致, 推断P53可作为判断临床预后的重要指标。

3.2Her2与UPSC的关系 Her2基因扩增与肿瘤发生发展及预后密切相关。Meric-Bernstam等［5］研究发现, UPSC患者62%存在Her2蛋白高表达。本研究发现：50.0%患者可检测到Her2蛋白的过表达, 且肌层、脉管受到Her2浸润的深度≥1/2, 大网膜转移以及肌层转移组当中, Her2的表达率要比其相对组的高。可以推断Her2可作为判断临床预后的重要指标。

3.3UPSC中腹水或腹腔冲洗液与生存预后 UPSC为特殊类型EC, 在散播方法、生物学行为以及形态特征等方面, 和卵巢浆液性腺癌有着非常高的相似性, 癌细胞具有非常强的侵袭性和分化性, 经常浸润到血管或淋巴管以及肌层中, 也极易发生脊柱转移。约50%的患者在Ⅰ期手术时, 已经散播到盆腹腔中［6］。需要特别注意的是：EC的预后和腹腔冲洗液、腹水中是否有恶性肿瘤细胞存在有关, 还尚未明确, 可能当作预后的影响因素而在新分期中被取消。经本次研究发现：不管是多因素分析还是单因素分析, 都显示患者腹腔冲洗液以及腹腔中是否有恶性肿瘤细胞的存在是UPSC患者的预后影响因素, 这可能与该疾病的生物行为有关；如果患者的腹腔冲洗液/腹水中有恶性肿瘤细胞的存在, 患者就极有可能出现癌细胞远植。因此, 作者认为UPSC的预后与腹腔冲洗液、腹水是否有恶性肿瘤细胞的存在呈相关性, 但需要大样本多中心研究进一步验证。

［1］乳腺癌HER2检测指南(2009版) 编写组.乳腺癌HER2检测指南(2009版) .中华病理学杂志, 2009, 38(12):836-840.

［2］许良中, 杨文涛.免疫组织化学反应结果的判断标准.中国癌症杂志, 1996, 6(4):229-271.

［3］Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al.New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247.

［4］Kovalev S, Marchenko ND, Gugliotta BG, et al.Loss of P53 funtion in uterine papillary serous carcinoma.Human Pathol, 1998, 29(6):613-619.

［5］Meric-Bernstam F, Hung MC.Advances in targeting human epidermal growth factor receptor-2 signaling for cancer therapy.Clin Cancer Res, 2006, 12(21):6326-6330.

［6］曹泽毅, 彭芝兰.中华妇产科学.第2版.北京:人民卫生出版社, 2005:2120-2145.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.012

2015-09-28］

473000 南阳市中心医院产二科(王春延)；天津市中心妇产科医院妇瘤科(胡元晶)

胡元晶