王凤芸 徐敏★ 胡小伟 方琪

癫痫发作心率变化的研究进展

王凤芸 徐敏★ 胡小伟 方琪

癫痫发作影响自主神经功能调节，诱导心率变化。癫痫发作所致心率变化可能是癫痫发作的预警信号或标志物，可以预测癫痫发作的发生［1］。癫痫发作期和发作后期可以出现心率变化，甚至可以引起严重的心律失常，导致癫痫猝死［2］。起源部位不同的癫痫发作可能产生不同类型的心率改变，可能有助于癫痫部位的定位定侧，癫痫灶的切除亦可能引发心率的变化。另外，抗癫痫药物的应用与心率改变相关性较大。本文对癫痫发作心率变化的研究进展作一综述。

1　癫痫发作与心率变化、心率变异性

1.1心动过速 癫痫发作时心动过速是指脑电图上癫痫发作活动开始后心率＞120次/min［3］，全面性强直阵挛发作心率常增至120～150次/min，甚至高达200次/min［4］。据统计，大约80%～100%癫痫发作时伴有心动过速［4］；Opherk等研究发现，＞85%复杂部分性发作和强直阵挛发作癫痫发作时伴发窦性心动过速［5］。

心动过速可出现在癫痫发作活动放电前、放电中或放电后［6］。心动过速可出现在临床发作和脑电发作开始之前，因此，其并非总是发生于癫痫发作的阵挛期。心动过速和癫痫发作的时间间隔约0.7～49.3 s，导致此现象可能的病理生理学机制可能是癫痫放电扩布至右侧岛叶皮层的时间不等［7］。

1.2心动过缓及心搏停止 癫痫发作时心动过缓是指脑电图上癫痫发作活动开始后心率＜50次/min或R-R间期＞2.0 s，癫痫发作时心搏停止是指脑电图上癫痫发作活动开始后R-R间期＞3.0s，发作期心搏停止的平均持续时间为20s。据统计，＜5.0%癫痫发作时出现心动过缓，癫痫发作时心搏停止发生率约0.3%～0.4%。

Leutmezer等研究发现，低于2%的癫痫患者癫痫发作时伴有心动过缓，这些癫痫发作通常起源于颞叶或额叶，可能更常见于男性患者及左侧致痫灶患者［8］。心动过缓常出现于脑电图发作开始后10～30s，尤其是发放扩布至双侧后，或与脑电图发作同时出现。心率可逐渐减慢降至20～40次/min，亦可突然变慢。心动过缓通常持续10～30s，最长60s，大多数呈自限性，少数可进展至心搏停止。全部癫痫患者中，大约0.27%患者出现发作时心搏停止，其中约80%发生于颞叶癫痫，20%发生于颞叶外癫痫，迄今未见于全面性发作的癫痫患者［9］。

1.3心率变异性 心率变异性（HRV）是指逐次心跳瞬时心率不断波动的现象，主要反映自主神经系统对心脏节律的调节［10］。心率的生理波动是靠三种不同频率的固有振荡器定义的，分别为0.25Hz的高频、0.1Hz的中频和低频与0.05Hz的极低频。心率变异性的三种频率组分差异反映交感-迷走神经功能的平衡［11］。

心率变异性降低预测心脏疾病病死率增加，与致命性心律失常和心脏猝死风险增加相关［12］。Mukherjee等［13］研究认为，与控制良好的癫痫患者比较，难治性癫痫患者的心率变异性明显更低。由此可见，通过心率变异性下降所反映的自主神经功能异常调节可能是癫痫猝死的一个诱发因素。慢性难治性癫痫患者心率变异性会更低，可能是由于副交感神经或迷走神经张力降低所致，导致患者更易发生心动过速，尤其是纤维性颤动，最终诱发癫痫猝死。癫痫患者心率变异性评估的意义在于可以根据其变化进行治疗干预，避免某些抗癫痫药物对心脏兴奋性的有害影响，从而避免潜在的心律失常，尤其是癫痫猝死。

2　心率变化与癫痫猝死

2.1自主神经与心率变化 自主神经系统是外周传出神经系统的一部分，调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体活动。由于内脏反射通常不能随意控制，故名自主神经系统，又称植物性神经系统，包括交感神经系统和副交感神经系统。交感神经活动在大多数癫痫发作中占优势，表现为心动过速、呼吸急促、血压升高、瞳孔扩大、出汗以及面部泛红。从婴儿期到成年期，强直-阵挛发作和颞叶或颞叶外起源的复杂部分发作常导致交感神经激活。然而，癫痫发作期副交感神经激活或交感神经抑制有时亦可占优势，导致心率减慢，唾液及胃酸分泌增加，蠕动加快，瞳孔缩小，呼吸次数减少和血压下降。

2.2心率变化与癫痫猝死 癫痫是常见的神经科疾病之一，全球患病率约3%。癫痫猝死占癫痫患者死亡的8%～17%［14］。癫痫猝死是指癫痫患者突然发生的不可预期的非创伤性、非溺水性死亡，伴或不伴发作的证据，排除记录的癫痫持续状态，且这些患者尸检未发现死亡的一个结构学或毒物学原因［15］。心动过速性心律失常，心动过缓性心律失常，心搏停止，心房颤动，室上性心动过速，房室传导阻滞常见于癫痫患者发作期，发作间期和发作后期。但这些心脏节律紊乱导致癫痫猝死机制不明确［16］。

研究表明，导致癫痫猝死的发作期心律失常包括心动过速性心律失常、心动过缓性心律失常和心搏停止。心动过速性心律失常可以演变成室性心动过速，最终发生室颤。心动过缓性心律失常和心搏停止见于局灶性癫痫患者。无论是迷走神经张力的突然增高，还是神经节后癫痫放电对心脏的影响，均可视为癫痫发作时心律失常的机制。因而，癫痫发作所致的心率变化及严重的心律失常与癫痫猝死密切相关。

3　心率变化与定位定侧

3.1心率变化与定侧 癫痫发作时心动过速在人类大脑半球的偏侧优势存在争议［17］。直至2014年9月日本学者Kato在《Neurology》发表的研究结果证明，右侧颞叶内侧比左侧颞叶内侧癫痫发作更早出现心动过速［18］，其可能的机制是，右侧大脑半球可能在调控交感神经活动上占优势，而左侧大脑半球可能在调控副交感神经活动上占优势［19］。

颞叶特定的解剖结构岛叶发挥重要的自主心血管调节作用，对岛叶皮层电刺激时可以出现心率变化。Oppenheimer等学者脑深部电极研究发现，人类右侧大脑半球占据交感神经主导地位，即刺激左侧岛叶皮层，出现减压反射。减压反射是指颈动脉窦和主动脉弓压力感受器兴奋发放神经冲动，分别沿窦神经（加入舌咽神经）和主动脉神经（加入迷走神经）传至延髓心血管中枢，使心迷走神经紧张加强，而交感神经紧张和缩血管紧张减弱，其效应是心率减慢，血管舒张，外周阻力减少，从而使血压降低，故称减压反射（depressor response）；与之相反，刺激右侧岛叶皮层，出现加压反射，其效应是心率加快，血压升高，故称加压反射（pressor response）。

日本学者Kato研究表明，同右侧颞叶发作比较，左侧颞叶发作心率开始变化的平均时间要推迟20.7s，甚至左侧大脑半球起始区癫痫发作无心率变化。这可以有两种解释：（1）左侧大脑半球异常放电未通过胼胝体传导至右侧大脑半球引起交感神经激活。（2）左侧大脑半球异常放电引起同侧副交感神经激活，抑制心动过速的发生。因此，心率不变者心动过缓可能是左侧颞叶内侧癫痫发作有用的定侧体征。

3.2心率变化与定位 心率变化不仅与癫痫发作定侧有关，且与癫痫发作定位紧密相关。同颞叶以外癫痫患者比较，颞叶癫痫患者癫痫发作时心动过速更为明显，且心动过速持续时间更长［20］。这一研究证明，颞叶特殊结构岛叶皮层在中枢自主神经网络方面发挥右侧交感效应的主导作用，参与很多内在的调节系统，包括对心脏的控制［21］。同颞叶以外癫痫发作比较，由于距离近，颞叶癫痫放电传播至岛叶皮层速度更快，持续时间更长。因此，心率变化可用于癫痫发作的定位。

3.3心率变化与定位定侧的性别差异 心率变化与定位定侧密切相关，与性别差异的关系尚不清楚。A Kirchner提出，性别差异和半球单侧不对称对颞叶癫痫发作时心率调节具有不同的影响；研究结果表明，男性患者有自主神经心血管调节的半球偏侧优势。具体来讲，即右侧颞叶癫痫发作的男性患者在发作的早期有明显的心率增加，而左侧颞叶癫痫发作的男性患者以及所有女性患者未出现明显的心率增加［22］。然而，Epstei等通过硬膜下双侧颞叶深部电极获取不同的结果，即癫痫发作时心动过速与半球侧别之间的对应关系无统计学意义。其推断，癫痫发作时心动过速仅取决于异常放电的脑部结构的体积，而与发作起源或发作部位无关［23］。因此，癫痫发作时心率变化与定位定侧的性别差异之间的关系尚不明确，还需深入研究。

4　抗癫痫药物与心率变化

4.1抗癫痫药物单药治疗对心率变化的影响 众所周知，抗癫痫治疗有可能阻止癫痫发作引起的自主神经系统调控心脏的不利影响。Hallioglu等研究发现，同对照组（不用抗癫痫药物）比较，经丙戊酸、奥卡西平或苯巴比妥抗癫痫治疗组患者的心率变异性更高，这也意味着癫痫猝死风险明显降低。表明抗癫痫药物治疗抑制了交感神经的激活［24］。Hennessy研究表明，癫痫患者突然停用卡马西平能够导致睡眠中交感神经活动增加，心率变异性明显降低，癫痫猝死风险增加［25］。Bengt等研究发现，拉莫三嗪能够抑制延迟整流钾通道，后者与癫痫猝死高风险紧密相关［26］。但抗癫痫药物治疗也能对自主神经系统调控心脏产生不利影响。Lino Nobili等报道阐明苯妥英钠致心律失常性，尤其是在快速静脉注射后，出现房室传导阻滞和QT间期延长，从而导致癫痫猝死［27］。

4.2抗癫痫药物单药治疗、多药治疗与癫痫猝死的关系 已有研究表明，抗癫痫药物治疗可能是癫痫猝死的直接或间接危险因素［28］。Nilsson等研究发现，与接受单药治疗的患者比较，口服3种抗癫痫药的患者癫痫猝死的风险要高出8倍［28］。但另一项经154例尸检证实的癫痫猝死大样本病例对照研究显示，缺乏治疗是癫痫猝死的一个强有力危险因素［29］。一项回顾性队列研究结果表明，与规范抗癫痫治疗组比较，不依从抗癫痫治疗方案的患者，其癫痫猝死风险增加3倍［30］。4.3癫痫灶切除与心率变化 在颞叶切除术后，癫痫患者交感神经心血管调节和压力感受器敏感性下降，这可能是由于发作间期癫痫放电对调节心血管功能的皮质区的影响下降所致。成功的颞叶癫痫手术可能会通过减少交感神经调节的快速性心律失常以及反向调节严重的心动过缓来稳定癫痫患者的心血管功能。

综上，自主神经系统参与调控癫痫发作的心率变化，导致严重的心律失常，甚至癫痫猝死。癫痫发作时心率变化可以提供定侧定位价值，故早期识别心率变化，不仅可以预测癫痫发作的定位定侧，且可以指导癫痫患者个体化药物治疗。规律足量且恰当的抗癫痫药物或癫痫灶切除能够控制癫痫患者的癫痫发作，提高心率变异性，避免心律失常的发生，从而预防癫痫猝死。

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