孙华

达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期和急变期疗效观察

孙华

目的 观察达沙替尼对慢性粒细胞白血病加速期和急变期患者的疗效。方法 以1年时间为随访期，观察11例患者达沙替尼治疗的效果，分别从血液学指标、骨髓细胞形态学和分子遗传学方面指标进行比较。结果 达沙替尼治疗组，一年存活率81.82%，血液学指标改善54.5%，骨髓完全缓解或部分缓解45.5%，BCR-ABL基因突变转阴9.09%。结论 慢性粒细胞白血病加速期和急变期作为慢性粒细胞白血病的终末期，生存期一般＞6个月。达沙替尼能显著提高患者的生存时间，其疗效与国外同类产品相当。

达沙替尼 慢性粒细胞白血病 加速期 急变期

慢性粒细胞白血病BCR-ABL基因突变因长期氧化应激与活性氧的作用，造成DNA损伤使基因组不稳定，出现基因倍增，易位，染色体断裂［1］。其中BCR-ABL激酶区突变最为常见，导致伊马替尼不能与之结合或结合力下降，表现原发的耐药［2］。达沙替尼作为多靶点治疗药物，能针对BCR-ABL和src家族激酶进行治疗，克服伊马替尼的耐药机制，且口服耐受性好。作者应用达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期和急变期的患者，以了解其疗效。

1　临床资料

1.1一般资料 按照WHO慢性粒细胞白血病的分期标准，选取2014年2月至4月本院慢性粒细胞白血病加速期患者3例，慢性粒细胞白血病急变期患者8例，其中男9例，女2例；年龄47～65岁，中位年龄 54岁。在慢性期曾应用羟基脲、干扰素或伊马替尼治疗，未曾用达沙替尼治疗。在治疗前给予骨髓细胞形态学、BCR-ABL基因检测、BCR-ABL激酶区突变检测，骨髓细胞形态学、BCR-ABL基因均符合慢性粒细胞白血病加速期和急变期的诊断。BCR-ABL1激酶区检测T315I突变1例，E255K/V突变2例、Y253H突变1例，F317L/V/I/C 突变1例。其余患者BCR-ABL1激酶区检测均为阴性。检测方法采用PCR法，检测激酶区常见的22个位点。

1.2方法 达沙替尼（正大天晴药业公司）70mg口服，2次/d。在治疗过程中，根据血液和非血液毒性调整达沙替尼剂量。减低剂量分为50 mg口服，2次/d和50mg口服，1次/d。NCI毒性分级出现Ⅱ～Ⅲ级反应，达沙替尼剂量减低，出现Ⅲ级毒性反应，如肾脏、心脏QT间期延长＞530ms、中枢神经系统相关反应，或Ⅳ级毒性反应则停止用药。治疗后出现Ⅳ级毒性反应（ANC＜0.5×109/L），行骨髓检查，如骨髓增生明显低下，中断达沙替尼用药，直至ANC＞1.0×109/L，再重新开始用药。如用药过程反复出现粒细胞缺乏，则减低达沙替尼的用量。原则上要求停达沙替尼时间不＞21d。根据白细胞计数情况，调整应用粒细胞集落刺激因子剂量。出现非感染性发热，考虑与达沙替尼有关，联合应用DXM 5mg/d，病情稳定后逐渐减量。

1.3疗效评估 检查血常规1次/5～7d，血液学改善要求最少能持续＞4周。病情进展定义为最大量达沙替尼治疗＞4周，骨髓或外周血原始细胞比例未减少。治疗前3个月骨髓检查1次/月，以后1次/3个月，骨穿时检测BCR-ABL转录水平和BCR-ABL/ABL比例，和PCR方法检测BCR-ABL1激酶区。

1.4安全性评估 根据美国NCI标准对血液和非血液不良事件（AEs）进行评估，前2个月1次/2周，以后1次/1个月。

2　结果

2.1疗效 随访1年时间，其中1例在疗程开始2周后退出。其余患者均完成临床观察，无患者因药物不良反应退出临床观察。在治疗过程中，1例患者因合并T315I突变，骨髓及外周血原始细胞比例进行性增高，病情进展，出现败血症死亡。1例患者因血小板减少，出现颅内出血死亡。3例患者在治疗前8～10个月出现血液学改善后，出现复发病情进展，需要输血维持治疗。6例患者血液学方面明显改善，不需要输血维持治疗。其中5例患者复查骨穿处于完全缓解或部分缓解。1例患者BCR-ABL和BCR-ABL/ABL均为阴性。

2.2不良反应 非血液学不良反应最常见的是发热、胸腔积液和肝功能损伤。非感染性发热的发生率36.3%，给予DXM5mg/d治疗后，发热能缓解。胸腔积液发生率27.2%，胸腔积液量一般为少量，不影响呼吸，均未作特殊处理。肝功能异常发生率36.3%，其中发生严重Ⅲ级肝功能损伤1例，患者出现重度黄疸，经过输血浆、护肝及皮质激素冲击治疗后好转，肝功能恢复正常。停药后减低剂量加用护肝药物继续治疗。血液学不良反应发生率81.8%，其中白细胞减少发生率72.7%，发生时间均在达沙替尼治疗的前3个月。其中Ⅲ级白细胞减少毒性发生率9.09%，Ⅳ级毒性反应为63.6%。经过停药、应用粒细胞刺激因子或达沙替尼减低至50mg/d后，均能继续治疗。

3　讨论

达沙替尼作为第二代TKI制剂，是目前国内治疗慢性粒细胞白血病急变和加速期治疗最有效的药物。慢性粒细胞白血病急淋变的机制可能与SFK活性有关，达沙替尼具有BCR/ABL和SFK家族激酶双重抑制剂，对急淋变的患者产生作用，且其对BCR/ABL激酶区的突变也产生作用，包括对伊马替尼产生耐药抵抗的突变［3，4］。Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K 突变等对达沙替尼均敏感。国外报道应用达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速和急变期患者的血液学指标改善率53%，部分或完全缓解率40%，BCR/ABL转阴率10%［5～7］。与国产达沙替尼疗效相当。且在应用过程中，药物相关的不良反应均能耐受。但发热的发生率较国外报道高（20%），且出现较为严重的肝脏损伤。因此在用药过程中，需要严密观察肝功能指标。除此之外，粒细胞缺乏后感染的治疗也是临床上需要注意的一个重要环节。

综上所述，达沙替尼是治疗慢性粒细胞白血病加速和急变期患者的有效的方法，开辟除异基因干细胞移植外的另一个治疗新途径。

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414000 湖南省岳阳市第一人民医院 血液科