李长桂 周泽云 白莉



·综述·

改善肺癌患者呼吸困难措施的研究进展

李长桂 周泽云 白莉

支气管肺癌； 呼吸困难； 治疗措施； 干预

肺癌是威胁公共健康的主要原因之一，尽管近年来对肿瘤的治疗取得的较大的进展，但肺癌患者的5年总体生存率仅为15%，位居全球因癌症死亡人数的榜首，而肺癌患者的数量仍在大幅增加[1-3]。呼吸困难是肺癌等癌症的最常见症状，也是最难于控制的症状[4-5]。呼吸困难时常伴随着胸痛以及疲惫，这使得患者感觉身体非常不适、精神焦虑，致使生活质量大幅下降，并且这种症状一直持续到患者死亡[6]。现对药物和非药物方法干预和缓解肺癌患者呼吸困难、提高终末生存质量的措施进行综述。

一、肺癌患者呼吸困难的产生及对患者的负面影响

肺癌患者起初会偶发呼吸困难，但是，随着病情的进展，呼吸困难的次数和严重程度会大幅增加。研究表明肺癌患者伴有呼吸困难的症状提示其预后不良[6]。目前呼吸困难的病理生理机制尚不完全明确，其可能是由肺癌、合并症(如慢性阻塞性肺疾病)以及放化疗所引起。呼吸困难诱发因素包括肺部感染/肺炎、肺癌组织梗阻、贫血和肺纤维后的肺栓塞、化疗药物(特别是博来霉素)和放疗等[7]。在肺癌的进展期，呼吸困难的发生常常由多种因素共同引起，并且症状很难得到有效缓解[6, 8]。这些因素使得我们很难进一步了解呼吸困难，并对其进行治疗。此外，在临床治疗过程中，医生希望通过放疗、化疗以及抽取胸腔积液等手段来缓解患者的呼吸困难，但是往往效果较差。因此其他治疗方法已被用作干预/治疗呼吸困难。

Gysels等[9]的研究发现由于呼吸困难症状的难于控制，使得该症状将对患者生活的各个方面产生不利影响。因此，患者一旦出现呼吸困难的情况，医生和家属一定不可轻视。呼吸困难不仅限制了患者的日常活动能力、社交能力以及严重影响了其生活质量，而且使患者更加感到孤单、挫折和焦虑，进而加重了其呼吸困难的感受[10-12]。此外，当患者突然出现呼吸异常困难时，会诱发强烈的恐惧感，导致患者焦虑和绝望情绪的加剧[10]。而目前因医务人员对此问题尚未重视，通常在处理呼吸困难问题上患者很少或不能获得协助。对于肺癌患者来说，呼吸困难导致的焦虑、抑郁和绝望很可能加速了肺癌的进展，进而缩短了患者生存时间[13]。因此，探明患者，特别是肺癌患者的呼吸困难产生的原因以及医务人员对患者呼吸困难的有效管理就显得非常重要。

二、药物治疗呼吸困难

目前，临床上应用多种药物和措施来缓解肺癌患者的呼吸困难症状，包括阿片类药物、抗焦虑药物、扩张雾化药物、支气管药物和氧疗等。

1. 阿片类药物：阿片类药物被认为是患者减少通气的最佳药物[14]。其作用原理是降低患者的呼吸运动和氧耗量，从而使得患者得以休息，而不是通过增强呼吸的方式以缓解症状[14-16]。Maeda和Hayakawa[17]对20例终末期肿瘤患者进行阿片类药物吗啡联合类固醇激素治疗研究，发现联合应用有效缓解呼吸困难的比例高达70%。而其他的研究表明患者接受吗啡治疗后，明显可降低呼吸困难的症状而不影响其的呼吸频率[16]。Gamborg等[18]研究指出口服和皮下注射吗啡均可改善肺癌终末期患者呼吸困难的症状，但皮下注射效果优于口服吗啡。Hui等[19]进行了一项针对运动诱发肺癌患者呼吸困难的随机、双盲、安慰剂对照临床药物试验，发现芬太尼果胶是一种安全的、能有效减轻肿瘤患者休息状态下的呼吸困难症状和增加受试者活动能力的药物。同样，口服芬太尼透黏膜口含剂(oral transmucosal fentanyl citrate, OTFC)也可减轻进展期肺癌患者的呼吸困难症状以及增强患者的活动能力[20]。此外，有研究发现持续皮下注射氧可酮复合剂(compound oxycodone)也可减轻终末期肺癌患者的呼吸困难症状，但是镇痛效果并不理想[21]。

2. 抗焦虑药物： 抗焦虑治疗在缓解呼吸困难中具有一定的作用。研究认为减少患者的焦虑情绪是可以缓解呼吸困难症状[14]。研究表明苯二氮卓类药物，如安定和劳拉西泮，可部分缓解由于焦虑所加重呼吸困难患者的症状[16]。然而，最近一项随机、双盲的临床药物试验发现肺癌终末期患者使用咪达锉伦并不能有效缓解呼吸困难的症状[22]。目前抗焦虑药物联合其他药物是治疗肿瘤所致呼吸困难的重要手段之一。Clemens等[23]对26例重度呼吸困难合并焦虑的肿瘤患者联合应用吗啡和劳拉西泮，发现联合用药可以降低呼吸频率、有效减缓患者休息状态下的呼吸困难症状以及增强患者的运动能力，并且没有观察到明显的呼吸抑制作用。其他的研究则指出对于非住院的呼吸困难的肿瘤患者，服用咪达锉伦较使用吗啡能更有效控制患者呼吸困难的程度[24]。此外，抗焦虑药物和一些非药物治疗手段(例如推拿和按摩)联合使用会更加有效地缓解患者的呼吸困难[14]。

3. 糖皮质激素： 糖皮质激素在治疗呼吸系统疾病中发挥抗炎、免疫抑制等重要作用。糖皮质激素是改善急性加重期慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺心病等所引起的急性呼吸困难的首选药物。因此，在临床上医师也会根据经验使用糖皮质激素来缓解肺癌患者的急性呼吸困难症状，但其治疗肿瘤所致的呼吸困难是否有效仍有争议。近期的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床药物试验发现，进展期的肿瘤患者口服地塞米松较安慰剂组能大幅改善呼吸困难症状，除了患者容易困倦外，未发现其他不良反应[25]。但是，Yennurajalingam[26]的初步临床研究则指出地塞米松对改善肿瘤患者呼吸困难的症状效果并不显著。

此外，在肺癌治疗中，如果用一线方案(吉西他滨和顺铂，GP方案)治疗肺癌效果不理想时，常会使用吉非替尼等二线药物进行抗肿瘤治疗。但是吉非替尼的临床应用发现，其可诱发部分患者(发生率约为1.28%～10%)肺间质纤维化，进而导致患者出现严重的呼吸困难症状[27-28]。一旦出现这种情况时，使用大剂量的糖皮质激素，如氢化可的松、甲强龙，进行冲击治疗后转入持续治疗一段时间，患者的呼吸困难症状以及肺部病变会有所改善[29-30]。

4. 支气管扩张剂： 雾化药物对减轻呼吸困难的症状有一定的益处。特别是支气管扩张剂(如沙丁胺醇)可有效缓解由气道阻塞引起的呼吸困难[14]。很多研究者并不推荐给患者雾化吗啡，因为吗啡有潜在的不可意料的抑制呼吸的不良反应[14]。速尿也具有预防呼吸道阻塞和减轻呼吸困难感觉的作用。因此，也被用做干预肺癌患者呼吸困难症状[31]。Ong等[32]的研究也说明速尿是缓解肺癌患者呼吸困难的有效药物之一。而2008年的一项随机双盲研究并不认为雾化速尿是减轻肺癌相关呼吸困难症状的有效方式[33]。因此雾化速尿对缓解肺癌相关呼吸困难是否有效尚需要进一步的大规模临床研究来证实。

5. 氧疗： 对于终末期的肺癌患者，其治疗的目的是为了缓解呼吸困难的症状，使患者在人生最后一程有一定生存质量[34]。尽管氧疗对患者的低氧症状是非常有效的，但是肺癌患者出现的呼吸困难不一定和低氧有关。临床常会观察到一些肺癌患者出现低血氧分压，但无呼吸困难症状，而另外一部分患者则出现呼吸困难的症状，而无血氧分压的降低[35]。因此，氧疗并非对所有的肺癌相关呼吸困难患者都是有效的[14]。此外，医生常常采用血气分析、氧饱和度和氧分压评估肺癌相关呼吸困难患者症状，但上述指标并不一定和患者自我感觉症状的轻重有相关性[16]。因此，氧疗缓解肺癌相关呼吸困难的作用非常有限。

三、非药物干预手段

呼吸困难往往由身体不适、精神紧张、情绪不稳定等多方面原因引起。因此，不仅对患者需要进行药物治疗，也需要护理人员进行积极的非药物手段进行干预， 从而更加有效、全面地缓解肺癌患者相关呼吸困难的症状，提高患者的生存质量[16]。非药物干预手段的目的是缓解呼吸困难的症状、体征以及焦虑、失落情绪等心理精神状态。由于很多慢性的呼吸困难是精神因素(如焦虑)引起的，因此非药物干预可能会比药物干预更为有效[36]。鉴于呼吸困难的诱因、起因可能涉及到患者的各个方面，因此医护人员需要更多的了解患者情况，才能更有效地给患者给予个体化的治疗和护理。目前常规的非药物干预手段包括呼吸训练、精力管理、辅助治疗以及护理人员对患者的精神引导等[37]。

1. 呼吸训练： 综合的呼吸训练对于患者来说是简单、易行、并且能部分缓解呼吸困难症状，因此目前在患者呼吸困难管理中已大力提倡。尤其是腹式呼吸和深呼吸，被认为是最有效的帮助肺功能恢复、促进呼吸困难症状的缓解和压力释放的手段。在呼吸时，腹式呼吸能有效地将腹部移动，使肺能更深的吸气和呼气，促进气液交换和二氧化碳的排出[38]。当患者感觉不适时，往往加快呼吸频率，而导致肺内气体交换不佳，进而引起呼吸困难的感觉。而深呼吸不仅可以使患者的肺部进行充分的气体交换，并且深呼气可以更好的促进吸气，形成一个良性循环，从而改善呼吸困难的症状[39]。

2. 精力管理： 人的精力总是有限的，特别是肺癌患者精力极其有限。只有护理人员正确的引导，在患者配合下，通过积极的精力管理，才能减少患者的精力、能量消耗，尽可能减少呼吸困难的发作次数。Weingartner 等[39]提出了用于精力管理的指南。例如，在患者房间中在适当的地方放置椅子，使患者能在短暂活动后可以得到充分的休息；避免上楼、爬坡或者携带重物；最好坐着或者卧床进行日常生活，如洗漱、吃饭等；患者可以在精力允许的情况下做他们想做的事情而不必拘于各种限制，但这样给医院管理带来了一定的难度。此外，护理人员需要对患者多引导，鼓励患者进行精力管理，使其能充分利用其有限的精力和减少能力消耗，避免出现呼吸困难的主观感受。

3. 补充治疗：肺癌患者通常进行常规治疗和补充治疗联合应用的治疗方式，以提高患者的生存期和生活治疗[40]。按摩是癌症患者护理中常用的治疗手段，并且目前没有发现其有不良反应[41]。大量的研究表明按摩可以减少患者的焦虑情绪和缓解病痛， 而芳香疗法也有同样的功效[42-43]。针灸也是缓解症状的常规治疗方法。一项临床研究表明肺癌患者在接受针灸至少6 h后可明显缓解呼吸困难的感觉、焦虑的情绪和精神压力[44]。

4. 其他非药物治疗手段： 研究表明，当患者出现呼吸困难的症状时，利用风扇使患者面部凉爽可减轻患者呼吸困难的感受、改善焦虑的情绪，并且没有不良反应[45]。最近的研究同样表明，对于肿瘤终末期的患者，在出现呼吸困难时给予电风扇吹面部(强度根据患者的感受而定，感到舒适即可)约5 min，可有效缓解患者的呼吸困难的症状[46]。除此之外，有研究报道称通过针灸、通过刺激听觉分散患者注意力(如播放音乐)、电刺激呼吸肌等方式可部分缓解肺癌患者的呼吸困难，但上述方法到底是通过心理安慰还是其他机制而发挥作用尚不清楚[47]。

综上所述，肺癌相关呼吸困难在肺癌患者呈多发、持续性发作，其严重影响了肺癌患者的生存质量。目前对呼吸困难的治疗干预手段包括药物和非药物治疗，均可缓解肺癌患者呼吸困难的体验，但效果差异很大。因此，为了使患者呼吸困难得到更有效的缓解，需要医护人员在基于患者个体情况基础上，联合药物和非药物治疗手段，进行个体化治疗，同时给予患者更多的人文关怀。

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(本文编辑：黄红稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.025

国家自然科学基金面上项目(81370139)

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白莉，Email: blpost@126.com

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2015-08-17)