张爱伦， 吴 炯， 郭 玮， 潘柏申

复旦大学附属中山医院检验科，上海 200032



性激素结合球蛋白与代谢性疾病相关性的研究进展

张爱伦， 吴 炯， 郭 玮， 潘柏申*

复旦大学附属中山医院检验科，上海 200032

作为性激素转运的载体蛋白，性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)通过多种途径参与人体内代谢过程，这导致了SHBG水平在代谢性疾病中的异常表达。在代谢综合征、糖尿病、骨质疏松性骨折等一些疾病中，低水平的SHBG被证实是发生这些疾病的独立风险因子。但关于SHBG与心血管疾病之间的联系，尚未取得完善的结论，有待进一步的研究。

性激素结合球蛋白；代谢性疾病；心血管疾病；风险因子

性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)是由两个相同的亚单位组成的同型二聚体，为一种大分子球蛋白，主要由肝细胞合成，可通过N末端的晶体结构与性激素发生可逆性结合[1]。SHBG基因长约4 kb，位于17号染色体短臂的p12-p13，由8个外显子和7个内含子组成，其多态性可以影响SHBG的水平和人类疾病表达的类型[2]。人体内SHBG的主要功能是运输性激素并调节其在骨骼、脂肪、肌肉等靶组织中的生物学效应；男性体内44%～60%的结合型睾酮与SHBG结合，而女性血循环中SHBG主要负责转运约95%的雌激素[3]。

代谢性疾病(metabolic disease, MD)具有极高的发病率和致死率，是一类严重威胁人类健康的疾病。近年来一些研究表明，SHBG不仅是性激素紊乱疾病的诊断指标，也与MD之间存在着密切的联系。探究血清SHBG水平与MD之间的相关性，能为MD的风险评估、临床诊断、预后监测提供新的理论依据。本文就SHBG与MD的关系及相关机制作一综述。

1 SHBG与代谢综合征

代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。一项针对澳大利亚社区老年男性的研究[4]表明，在考虑到年龄、性别、身体质量指数(body mass index, BMI)等影响因素的情况下，该人群的血清睾酮(testosterone, T)、游离睾酮(free testosterone, FT)、双氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)、SHBG水平在横断面研究中与MS相关，而仅有低水平的SHBG与2年随访后发生的MS仍保持相关性。虽然在另一项研究[5]中，可能由于检测人群的年龄、检测方法、疾病判定临界值的差异得到了T与MS之间的纵向相关性，但这两项研究[4-5]都表明，血清SHBG水平是MS的监测指标，低水平的SHBG也是发生MS的独立风险因子。而在Framingham心脏研究[6]中，SHBG与MS间的相关性又被证实是独立于T而存在的。

有文献[7]指出，肝细胞核因子-4α(hepatic nuclear factor 4α, HNF-4α)是调节SHBG启动子的转录因子，HNF-4α水平可能影响SHBG的转录活性与合成。在HepG2细胞中，各种诱因导致的脂类合成降低了HNF-4α，进而降低了SHBG的表达，由此解释了SHBG作为MS的敏感生物指标的原因。

2 SHBG与糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)主要由于胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)伴随相对胰岛素分泌不足，占糖尿病的90%～95%。Li[8]利用稳态模型(the homeostasis model assessment,HOMA)评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，发现了SHBG与HOMA-IR之间显著的相关性，胰岛素抵抗越严重，SHBG水平越低。此外，高水平的SHBG可以防止空腹血糖调节受损[9]。一项长期随访研究[10]发现，男性低水平的SHBG是发生T2DM的独立风险因子，而在女性研究对象中并没有这种相关性，Soriguer等认为可能是因为女性血清SHBG水平较男性高而导致其患病风险有所降低；也有人认为这种性别差异主要是由于未考虑到T对于这种相关性的影响，有待进一步研究[11]。值得一提的是，随着随访时间的增长，这种纵向的相关性加强了[10]。在分子学水平上的研究发现，SHBG的单核苷酸多态性(rs1799941)与SHBG水平和T2DM都有很大的相关性，SHBG这种基因突变的增加会降低T2DM发病的风险[12]。

孕前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现的糖尿病，称为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)。在加利福尼亚的育龄期女性[13]中发现，低水平的孕前SHBG会增加发生GDM的风险。这样的研究结果可能会用于妊娠前评估发生GDM的风险，从而采取有效的预防措施避免GDM导致的异常妊娠[14]。

3 SHBG与心血管疾病

心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是心脏血管和脑血管疾病的统称，虽不是严格意义上的MD，但它的发生与存在的MD密切相关。CVD属于多基因遗传病，是遗传因素与环境因素共同作用的结果，其遗传基础不是一对主基因，而是多对基因。有证据[15]表明一种潜在的多效性基因调控着SHBG在血清中的浓度，而这种基因的表达存在着遗传倾向。SHBG的这种基因遗传可能是CVD多基因遗传中的一对微效基因。

Pugeat等[16]发现，在绝经期妇女中，低水平SHBG会导致CVD的发展，而在绝经前女性中并未出现这种相关性。他认为这种结果是因为绝经前SHBG水平由于雌激素水平的差异高于绝经后，而SHBG又参与调控脂代谢，导致绝经后女性的脂代谢情况异于绝经前，成为了CVD的保护因素。

近年来的研究[17]着重于雄激素尤其是睾酮与CVD存在的关系上，并认为SHBG与CVD的这种关系也是通过雄激素所产生相关性的，但结果表明SHBG相较于雄激素与CVD之间存在更强的相关性。Canoy等[18]发现，在考虑到BMI指数、腰围、臀围、吸烟史等影响因素的情况下，SHBG独立于T与多数传统CVD风险因子如低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、总胆固醇(cholesterol, CHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)等存在负相关性，T则独立于SHBG与它们存在正相关性。这一结果表明低水平的SHBG增加了CVD的发病风险，低T水平降低了CVD的发病风险。而在另一项针对年龄跨度更大的人群的研究[19]中，T以及SHBG与多数传统CVD风险因子都产生了负相关性。在上述两项研究中，T与CVD风险因子之间的关联性因为受到研究对象年龄的影响存在明显的差异，甚至出现了相反的相关性；相较之下，SHBG水平与传统CVD风险因子的关联性更稳定。研究[7,20]表明，在CVD中，异常的脂类浓度也会引起肝细胞内HNF-4α的下降，进而导致SHBG水平的降低，其机制类似于MS引起的低SHBG血症。

由于目前对于CVD及SHBG关联性的研究主要集中在横断面上探究SHBG与传统CVD风险因子的相关性，在一个时间跨度内对两者关联性所做的纵向研究也很少，因此低水平的SHBG是否是发生CVD的独立风险因子及生物学指标有待进一步研究。

4 SHBG与多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种高度异质性的MS，持续性无排卵、多卵泡不成熟引起的不孕不育、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征。目前有关SHBG与PCOS的争论主要基于SHBG基因多态性在PCOS中的作用。SHBG基因多态性主要有SHBG基因启动子区(TAAAA)n五核苷酸串联重复序列、限制性片段长度多态性、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)3种表达形式。研究[21]表明，SHBG基因多态性rs13894、rs727428和rs858521在242位PCOS女性患者与238位健康女性之间存在统计学差异，其中rs727428会影响到血清SHBG浓度。而Wickham等的研究[22]发现，尽管rs1799941和rs727428与SHBG水平之间存在相关性，但它们与PCOS间无关。由此可见，SHBG基因多态性与其浓度之间的确切关系及其在PCOS发生中的地位与作用尚无定论，多种因素都可能会影响SHBG基因多态性与外周SHBG浓度及生物学功能之间的关系，故SHBG基因多态性与PCOS之间的关系仍需进一步的研究。

此外，SHBG也可能是一项检测PCOS患者接受治疗后预后情况的指标。Mehrabian等[23]对接受药物治疗后的PCOS患者进行随访，发现出现妊娠组(即治疗有效)的SHBG水平高于未出现妊娠组(即治疗无效)的SHBG水平。另一项研究[24]指出，接受治疗前具有相对较低水平SHBG的PCOS患者，在接受二甲双胍治疗后预后更良好。这项研究结果将使SHBG成为今后对于PCOS患者不孕不育症治疗与预后研究的新靶标。

5 SHBG与骨质疏松症

激素在骨骼的生长发育、维持中发挥着至关重要的作用，SHBG则能调节性激素对于骨骼的作用[25]。Vandenput等[26]针对老年人群做了一项研究，他们认为，骨质疏松性椎体骨折是由于骨密度下降引起的，并将椎体骨折作为骨质疏松症的表现，发现了SHBG是发生骨质疏松症的独立风险因子。另一项研究[27]指出，SHBG是通过直接作用于骨细胞膜受体而影响骨密度，从而解释了SHBG水平与骨密度之间存在的独立的负相关性。SHBG与骨密度之间的负相关性也进一步证实了Vandenput等得出的结论。也有学者认为，SHBG及其相邻基因的SNP与骨密度或骨质疏松症相关[28]，提示了在骨代谢方面的遗传学因素。综上，SHBG通过某些特定的机制形成了对骨密度的影响，从而间接参与了骨质疏松症的发生，它在骨代谢中发挥的功能将是未来研究的焦点。

6 总 结

尽管SHBG是一种被动的载体蛋白，但它在机体的代谢循环中起着独特的作用。在MS、T2DM、GDM患者中，SHBG水平较健康人群有所下降；低水平SHBG作为一项独立风险因子增加了发生MS、T2DM、GDM的风险。学者们针对SHBG基因多态性与发生PCOS之间的研究迄今未得到明确的结论，但发现了SHBG是反映PCOS预后的重要指标。在骨代谢方面，性激素扮演着重要的角色，而其运载蛋白SHBG在血清中含量的上升会降低骨密度，从而导致骨质疏松性骨折的发生。目前关于SHBG与CVD的研究表明SHBG与CVD风险因子密切相关，提示了SHBG与CVD可能存在关联，今后主要研究将着重于SHBG与CVD的直接联系。SHBG是一项新兴的性激素辅助检测项目，它在各类MD中的预测诊断价值以及具体机制有待进一步的挖掘和探讨。

[ 1 ] Wu TS, Hammond GL. Naturally occurring mutants inform SHBG structure and function[J]. Mol Endocrinol, 2014,28(7):1026-1038.

[ 2 ] Xita N, Tsatsoulis A. Genetic variants of sex hormone-binding globulin and their biological consequences[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):60-65.

[ 3 ] Thaler MA, Seifert-Klauss V, Luppa PB. The biomarker sex hormone-binding globulin - from established applications to emerging trends in clinical medicine[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2015,29(5):749-760.

[ 4 ] Hsu B, Cumming RG, Naganathan V, et al. Associations between circulating reproductive hormones and SHBG and prevalent and incident metabolic syndrome in community-dwelling older men: the Concord Health and Ageing in Men Project[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(12):E2686-E2691.

[ 5 ] Brand JS, Rovers MM, Yeap BB, et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome in men: an individual participant data meta-analysis of observational studies[J]. PLoS One, 2014,9(7):e100409.

[ 6 ] Bhasin S, Jasjua GK, Pencina M, et al. Sex hormone-binding globulin, but not testosterone, is associated prospectively and independently with incident metabolic syndrome in men: the framingham heart study[J]. Diabetes Care, 2011,34(11):2464-2470.

[ 7 ] 庞晓娜, 胡 予. 性激素结合球蛋白在代谢综合征中的作用[J]. 中国临床医学, 2013,20(1):102-104.

[ 8 ] Li C, Ford ES, Li B, et al. Association of testosterone and sex hormone-binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men[J]. Diabetes Care, 2010,33(7):1618-1624.

[ 9 ] Morrison JA, Glueck CJ, Daniels S, et al. Adolescent oligomenorrhea in a biracial schoolgirl cohort: a simple clinical parameter predicting impaired fasting glucose plus type 2 diabetes mellitus, insulin, glucose, insulin resistance, and centripetal obesity from age 19 to 25 years[J]. Metabolism, 2011,60(9):1285-1293.

[10] Soriguer F, Rubio-Martín E, Fernández D, et al. Testosterone, SHBG and risk of type 2 diabetes in the second evaluation of the Pizarra cohort study[J]. Eur J Clin Invest, 2012,42(1):79-85.

[11] Lakshman KM, Bhasin S, Araujo AB. Sex hormone-binding globulin as an independent predictor of incident type 2 diabetes mellitus in men[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010,65(5):503-509.

[12] 董作亮, 张 萌, 刘金玲. SHBG及其在内分泌代谢性疾病中的研究进展[J]. 国际检验医学杂志, 2012,33(15):1843-1845.

[13] Hedderson MM, Xu F, Darbinian JA, et al. Prepregnancy SHBG concentrations and risk for subsequently developing gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2014,37(5):1296-1303.

[14] Mitanchez D, Burguet A, Simeoni U. Infants born to mothers with gestational diabetes mellitus: mild neonatal effects, a long-term threat to global health[J]. J Pediatr, 2014,164(3):445-450.

[15] Coviello AD, Zhuang WV, Lunetta KL, et al. Circulating testosterone and SHBG concentrations are heritable in women: the Framingham Heart Study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011,96(9):E1491-E1495.

[16] Pugeat M, Moulin P, Cousin P, et al. Interrelations between sex hormone-binding globulin (SHBG), plasma lipoproteins and cardiovascular risk[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 1995,53(1-6):567-572.

[17] Brand JS, van der Schouw YT. Testosterone, SHBG and cardiovascular health in postmenopausal women[J]. Int J Impot Res, 2010,22(2):91-104.

[18] Canoy D, Barber TM, Pouta A, et al. Serum sex hormone-binding globulin and testosterone in relation to cardiovascular disease risk factors in young men: a population-based study[J]. Eur J Endocrinol, 2014,170(6):863-872.

[19] Firtser S, Juonala M, Magnussen CG, et al. Relation of total and free testosterone and sex hormone-binding globulin with cardiovascular risk factors in men aged 24-45 years. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study[J]. Atherosclerosis, 2012,222(1):257-262.

[20] Pugeat M, Nader N, Hogeveen K, et al. Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver: drugs and the metabolic syndrome[J]. Mol Cell Endocrinol, 2010,316(1):53-59.

[21] Abu-Hijleh TM, Gammoh E, Al-Busaidi AS, et al. Common Variants in the Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) Gene Influence SHBG Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome[J]. Ann Nutr Metab, 2016,68(1):66-74.

[22] Wickham EP 3rd, Ewens KG, Legro RS, et al. Polymorphisms in the SHBG gene influence serum SHBG levels in women with polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011,96(4):E719-E727.

[23] Mehrabian F, Afghahi M. Can Sex-hormone Binding Globulin Considered as a Predictor of Response to Pharmacological Treatment in Women with Polycystic Ovary Syndrome?[J]. Int J Prev Med, 2013,4(10):1169-1174.

[24] Wassell J, Michail M, Soliman N, et al. The value of sex hormone binding globulin (SHBG) in predicting treatment response in polycystic ovary syndrome (PCOS)[J]. Clin Lab, 2011,57(1-2):95-98.

[25] Frenkel B, Hong A, Baniwal SK, et al. Regulation of adult bone turnover by sex steroids[J]. J Cell Physiol, 2010,224(2):305-310.

[26] Vandenput L, Mellström D, Kindmark A, et al. High Serum SHBG Predicts Incident Vertebral Fractures in Elderly Men[J]. J Bone Miner Res, 2016,31(3):683-689.

[27] Zha XY, Hu Y, Pang XN, et al. Sex hormone-binding globulin (SHBG) as an independent determinant of bone mineral density (BMD) among Chinese middle-aged and elderly men[J]. Endocrine, 2014,47(2):590-597.

[28] Zha XY, Hu Y, Pang XN, et al. The association between sex hormone-binding globulin gene polymorphism with bone mineral density[J]. Steroids, 2016,106:9-18.

[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

Research progress on the relationship between sex hormone binding globulin and metabolic disease

ZHANG Ai-lun, WU Jiong, GUO Wei, PAN Bai-shen*

Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

As a carrier protein for sex hormone transportation,sex hormone-binding globulin (SHBG) plays a role in human metabolic processes through a variety of ways, which leads to the abnormal expression of SHBG levels in metabolic diseases. In such metabolic diseases as metabolic syndrome, diabetes, and osteoporotic fracture, low levels of SHBG have been proved to be an independent risk factor for the occurrence of these events. But the relationship between SHBG and cardiovascular disease has not yet been concluded, so further study is required.

sex hormone-binding globulin;metabolic disease; cardiovascular disease; risk factor

2016-04-01 [接受日期] 2016-07-25

国家自然基金面上项目(81572064)，上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设项目(2015ZB0201).Supported by General Program of National Natural Science Foundation (81572064) and Important Weak Discipline Construction Projects of Shanghai Health and Family Planning System (2015ZB0201).

张爱伦，技师. E-mail: zhang.ailun@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2376, E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160404

综 述

R 589.9

A