季钧淘　张菂　辛磊　李兆申



·综述与讲座·

复发性急性胰腺炎诊断与治疗研究进展

季钧淘张菂辛磊李兆申

200433上海，第二军医大学军医大学长海医院消化内科

急性胰腺炎(AP)是消化系统常见急症， AP患者中有10%～30%为复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-5]，RAP在临床上并不罕见。目前RAP尚没有统一的诊断和治疗流程，临床上也易漏诊、误诊，治疗亦不规范。现有研究随访时间较短，评价标准不一致，RAP的许多方面仍属未知，如特发性复发性急性胰腺炎(idiopathic recurrent acute pancreatitis，IRAP)的复发以及与慢性胰腺炎(CP)的关系等。近年来，随着MRI、MRCP、CT、ERCP及EUS等影像学新技术和基因检测等分子生物学手段的应用，更多RAP患者得到了病因学诊断和临床治疗。本文主要从RAP的定义、病因学与流行病学、诊断、治疗及预防复发等方面做一综述。

一、RAP的定义

1948年Doubilet等[6]首次提出了RAP的概念，1963年马赛会议[7]上正式将其命名。既往临床研究所采用的RAP定义并不统一，主要分歧在于定义中AP发作间隔期的长短不同。近年来，普遍使用的RAP定义为同时满足以下3条标准[8]：(1)有至少2次AP发作；(2)两次AP发作之间至少间隔3个月；(3)排除CP。

定义中AP诊断标准为患者应符合如下3条中任意2条：(1)与AP相符合的腹痛(急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶高于正常值上限3倍或以上；(3)腹部CT、MRI、超声等影像学检查符合AP表现[9]。定义中“复发”被定义为两次AP发作之间至少有“3个月”的时间间隔，其间患者达到痊愈或几乎痊愈标准。把复发间隔时间划定为3个月，是因为在临床上AP的预后和转归通常需要至少3个月时间。如果在AP发作后3个月内，患者出现腹痛伴淀粉酶升高，应归因于前次AP尚未痊愈，而非RAP。如患者在恢复饮食过程中发生腹痛，则可能是恢复饮食过快导致AP再发，而非RAP。CP是胰腺三大疾病之一，由于CP也可表现为AP反复急性发作[10]，诊断RAP时必须注意排除CP患者。影像学上，CP的特征性表现可包括胰管形态改变，胰管结石，胰腺纤维化或钙化。患者还可出现内外分泌功能不全的表现[11]。

二、RAP的流行病学与病因学

现有研究由于地域差异，评价标准不统一，因此报道的RAP发病率存在一定差异。我国两项研究报道的发病率分别为11%[2]和32%[5]。大多数研究中男性发病率较高，约占RAP的63%～79%，可能与男性在酒精性急性胰腺炎(alcoholic acute pancreatitis，AAP)中比例较高有关。RAP的平均发病年龄为33～43岁[1-2,5,12]。

已知RAP的病因众多，理论上所有导致AP的病因如果持续存在，就可导致AP反复发作，例如酗酒未戒、胆石症尚未治疗或治疗不当、高脂血症未经控制等。RAP病因可分为三大类：即代谢异常及毒性物质、机械性梗阻、其他因素[13]。

1．代谢异常及毒性物质：此类病因包括酒精性、高脂血症性、高钙血症性、药物性。(1)酒精性RAP：酒精性RAP在发达国家为首要病因。AP首发年龄小，多为轻症AP，假性囊肿是酒精性RAP的危险因素。AAP复发率较高[1-5,12]，现有研究认为其复发率为46%～50%。(2)高脂血症：高浓度三酰甘油导致血黏度增高，胰腺微循环障碍，引起AP发作。高三酰甘油血症(HTG>1000mg/dL)约占所有AP中的1%～7%。高脂血症未经治疗则会引起RAP。(3)药物：可引起AP的药物多达100多种，持续使用这些药物可能与RAP有关。

2．机械性梗阻：机械性梗阻主要包括胆石症或微小结石，Oddi括约肌功能障碍(SOD)，胆胰管发育异常(PD、胆总管囊肿、胆胰汇流异常、胰腺分裂等)，胆胰部新生物(壶腹部肿瘤、IPMN、胰腺癌等)，外伤。

胆道疾病导致RAP的机制是十二指肠乳头开口处被结石堵塞或Oddi括约肌挛缩，胰液排空受阻最终导致RAP发生[14-15]。胰腺分裂(pancreatic devision，PD)是发生率最高的胰腺先天发育畸形[16]，其导致RAP发生的机制可能与胰管压力增高有关。已证实PD患者胰管压力高于正常人群[17]，且通过Oddi括约肌切开术可降低RAP发生率[18-19]。大于50岁，新发糖尿病的RAP患者应特别警惕胰腺癌可能性。导致RAP的常见肿瘤有壶腹癌、胰腺囊腺瘤，尤其是导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)。

3．其他因素：包括感染、血管性、基因突变、自身免疫性胰腺炎、热带胰腺炎。CFTR、SPINK1以及PRSS1是RAP的关键基因[20-22]。已有研究认为基因突变是PD引起RAP的协同因子[23-24]。

RAP的常见病因在各项研究中差异很大，但排列前三的病因主要为酒精、胆石症和特发性，其余病因较为少见。Gullo等[1]在5个欧洲国家进行的研究报道酒精性RAP占57%，居首位，胆道疾病(25%)和特发性(10%)居2、3位。印度Sajith等[12]的研究显示胆道疾病是最重要原因(37%)，而后为特发性(27%)和酒精性(6.4%)。中国Gao等[2]报道特发性为最主要病因(27%)，其次为酒精性(20%)和胆道异常(20%)。长海医院于2005年报道了77例RAP的回顾性研究，发现首要病因为胆道疾病(62%)，其次为特发性(27%)，酒精性和高脂血症性RAP各占3%[4]。可见，发达国家以酒精性为首要病因，而发展中国家如中国、印度则以胆道疾病和特发性为主要病因，酒精性RAP所占比例相对较低。

三、RAP的诊断标准与流程

近年来RAP的诊断技术取得了一定进步，越来越多RAP患者能够得到病因学诊断，但目前仍没有RAP诊断的标准流程。临床上常用的RAP诊断流程分为Ⅰ级诊断和Ⅱ级诊断[8]。

1．Ⅰ级诊断：所有确诊RAP的患者需进行I级诊断寻找RAP的病因，包括完善病史(尤其是饮酒史、创伤、药物和家族史)，实验室检查(肝功能、血脂)，腹部超声和CT。70%～90%的RAP患者能得到病因学诊断，这些患者无需再进行昂贵或有创伤的Ⅱ级诊断。

2．Ⅱ级诊断：少部分仍无法找到病因的患者有必要进行Ⅱ级诊断，以明确RAP的病因，包括MRCP、EUS、FNA或ERCP(Oddi括约肌测压、促胰液素检测、胰管内超声)、胆道镜和基因检查。胆道镜可用于观察胆道中由胆红素、胆固醇或者碳酸钙形成的结晶，静脉注射0.02～0.04 ng/kg的缩胆囊素可提升检测效率[25]；MRCP是非侵入性检查方法，对胰管畸形的检测敏感性高，是检测胰管形态的最佳方法，缺点是不能检测胰腺外分泌功能，对壁层组织检测敏感性低，对早期CP诊断效果不佳[26-27]。EUS能非常精确地检测出胰腺壁层组织以及胰管的形态区别，可在CT发现异常前早期诊断CP，属于半侵入性检查，较ERCP对机体影响小，可根据需要进行附加操作，如十二指肠胆汁引流、细针穿刺活检、内镜胰腺功能测定，进行SOD非侵入性评价[28]。诊断性ERCP是诊断胰管异常的金标准，具有能够同时进行治疗的优点，但ERCP是有创操作，可能会诱发AP发作，目前除进行Oddi括约肌测压诊断SOD外，已经很少进行诊断性ERCP[29]。胰腺功能测试是检测胰腺功能最佳的方式，但实用性不高，无法进行形态学评估[30]。

临床上经Ⅱ级诊断仍无法明确病因的少数患者归为真性特发性复发性胰腺炎(true idiopathic recurrent acute pancreatitis，TIRAP)，建议重复血钙、血脂、血清IgG4和胰腺功能检查，排除自身免疫性胰腺炎和早期CP，但尚无明确的随访方案。

四、RAP的治疗及预防复发

RAP的治疗包括AP发作时的治疗和针对病因治疗两部分。AP发作时根据AP治疗指南进行治疗，包括禁食、静脉补液、纠正水电解质紊乱和控制并发症。如果RAP病因明确，则进行针对病因的治疗从而预防其复发，如戒酒、戒烟[31]、控制血脂、胆囊切除、ERCP、停止服用药物、甲状旁腺切除术等。

RAP治疗主要存在的争议性有：(1)RAP伴胆总管微小结石：进行经验性胆管括约肌切开术是否获益尚未得到证实，其对RAP自然病史的作用尚不清楚。在缺乏客观证据证明胆源性胰腺炎时是否对RAP患者进行胆管括约肌切开术还需要进行临床对照试验证实。(2)RAP伴SOD：是否进行乳头切开术仍存在争议。大多数研究推荐采用乳头括约肌切开术进行治疗[32-33]，但这些研究大多都不是随机对照研究，其中Wehrmann采用了RCT研究但随访时间少于2年。Cote等[34]最近的一篇RCT 研究表明内镜下胆管侧乳头肌切开术与双侧乳头肌切开术后随访1～10年间复发概率分别为47%和49%。(3)TIRAP：尚无十分有效的处理方法，目前通常采用腹腔镜下胆囊切除术、ES或熊去胆酸药物治疗，但这些方法还存在争议[35-36]。

RAP是一种临床较为常见的疾病，但我们对其了解仍十分有限。目前没有统一的诊断流程，随着技术进步，通过选择合适的诊断方法，越来越多的RAP患者能够明确病因，这对指导RAP治疗，预防复发起着关键性的作用。RAP治疗主要是针对不同的病因治疗预防复发，是否对RAP伴胆总管微小结石或SOD的患者进行经验性乳头切开术、如何治疗TIRAP等问题尚不明确，未来需要大样本前瞻性随机对照研究结果。

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(本文编辑：屠振兴)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.016

通信作者：李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

(收稿日期：2015-06-17)