苏松　徐茂锦　李兆申



胰源性糖尿病最新研究进展

苏松徐茂锦李兆申

200433上海，第二军医大学长海医院内分泌科(苏松、徐茂锦)，消化内科(李兆申)

目前糖尿病共分为4型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他类型糖尿病(3型)以及妊娠糖尿病(4型)。其中3型糖尿病根据发病机制不同，又分为8个亚型，依次为A～H，继发于胰腺外分泌功能不全的患者被划分为3c型，又称胰源性糖尿病[1-2]，是叠加于原发胰腺疾病之上的一种严重的临床并发症。探索其病因、发病机制、临床特点、诊断及治疗原则对于阻断原发胰腺疾患进展，防止继发3c型糖尿病，提高患者生活质量，预防胰腺癌等远期并发症具有重要意义。

一、流行病学

2012年德国大学附属医院对1 900例糖尿病患者回顾性分析发现3c型糖尿病约占所有糖尿病患者的9%[3]。Cui等[4]也报道西方国家中3c型糖尿病约占所有糖尿病人群的5%～10%。而印度、东南亚等热带性胰腺炎及纤维钙化性胰腺炎高发地区的这一比例可高达15%～20%[5]。随着慢性胰腺炎发病率逐年上升，胰腺癌及胰腺切除手术越来越多[3, 5-6]，3c型糖尿病患者数量亦逐年增加。但目前国内尚无相关数据报道。

二、病因

任何导致胰腺广泛损伤的疾病均可继发3c型糖尿病，如急慢性胰腺炎、胰腺创伤、胰腺手术、胰腺肿瘤、感染、囊性纤维化等[1]，其中慢性胰腺炎、胰腺癌是最常见的两大病因。多篇文献报道约80%的3c型糖尿病病因是慢性胰腺炎，且随着慢性胰腺炎病程延长，其发病风险逐年升高[7]。

胰腺癌作为最常见的两大病因之一，常仅累及局部胰腺组织，但同样会继发3c型糖尿病，然而临床上部分胰腺萎缩、钙化严重的患者却并不出现糖尿病，表明3c型糖尿病的发生可能并不仅仅是胰腺广泛病变破坏胰岛β细胞那么简单[1]。

三、发病机制

越来越多的研究报道，3c型糖尿病可能是胰岛素不足与胰岛素抵抗共同作用的结果，并且是以抵抗为主，不足为辅[4]。

1．胰岛素相对不足：胰岛β细胞丢失是导致3c型糖尿病的一个主要原因。所涉及的机制包括有胰腺病变直接破坏胰岛β细胞、胰腺星状细胞激活介导胰岛纤维化并促进β细胞凋亡以及外分泌功能不全导致营养物质吸收障碍继发肠促胰岛素分泌不足等[5,8]。但越来越多的研究发现3c型糖尿病胰岛素不足可能仅为相对不足，尚未达到继发糖尿病的程度。因为：(1)临床上3c型糖尿病患者酮症十分少见，并且胰岛素及C肽释放峰值均明显高于1型糖尿病，表明残存的胰岛素尚足以预防酮症的发生[9-10]；(2)通过药物治疗，3c型糖尿病患者空腹及进食后C肽峰值可明显升高[11]，表明3c型糖尿病的发生并不是像1型糖尿病那样是胰岛素绝对缺乏所导致的，其胰岛素水平及储备功能均有保留。

2．胰岛素抵抗：进一步研究发现肝脏胰岛素抵抗是3c型糖尿病所独有的特征，而胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)在产生肝细胞胰岛素抵抗的过程中扮演重要角色。PP是一种16氨基酸多肽，主要由胰头部PP细胞产生，其分泌受到禁食、缩胆囊素、胰岛素相关性低血糖及混合营养物质消化吸收等控制[4,12-13]。正常情况下，PP通过调节肝细胞胰岛素受体的表达维持肝细胞对胰岛素的敏感性。当发生胰腺外分泌疾病时，营养物质消化吸收障碍，PP水平减低，不能维持胰岛素受体的表达，继发肝细胞胰岛素抵抗，肝糖原输出增加，导致高血糖[4]。此外胰腺纤维化炎症过程也会破坏PP细胞，继发PP水平下降[7]。

综上所述，3c型糖尿病的发生可能是在胰岛素相对分泌不足的基础上合并了胰岛素抵抗所致。

四、诊断

对于一个新诊断的糖尿病患者均应考虑3c型糖尿病的可能，但当前由于认识不足，3c型糖尿病常常被漏诊或误诊为2型糖尿病，正确诊断率仅约50%[3]。而正确的诊断虽有利于治疗方案的选择，但目前尚无规范的诊断指南。有文献报道采用以下诊断标准[5]：(1)存在胰腺外分泌功能不全(通过粪弹力蛋白酶-1检测或直接的胰腺功能检测)；(2)存在胰腺组织改变的影像学表现(内镜超声、核磁共振、CT)；(3)1型糖尿病相关性自身免疫标志物阴性。

鉴别诊断方面，2012年国际胰腺病研讨会指南推荐PP反应缺失可作为3c型糖尿病特异性预测指标。正常人群及1型糖尿病患者进食混合营养餐后PP水平可升高4～6倍，而3c型糖尿病患者PP水平升高常不足两倍，加之1型糖尿病患者血液中表达有胰岛素抗体，也有助于鉴别。至于2型糖尿病患者，基线PP水平常升高，而3c型糖尿病患者基线PP水平则是下降甚至缺如的，这可用于与2型糖尿病的鉴别。1型及2型糖尿病患者随着病史延长常并发外分泌功能不全，易继发3c型糖尿病，这势必导致1、2型糖尿病与3c型糖尿病存在一定程度的重叠[14-15]。

五、临床特点

1．脆性糖尿病：临床上3c型糖尿病患者常血糖波动幅度大，易发生低血糖，被称为脆性糖尿病[5]，这是因为3c型糖尿病患者肝细胞胰岛素抵抗，但外周胰岛素敏感性增高。当外源性胰岛素过多时易发生低血糖，加之胰岛α细胞破坏，胰高血糖素分泌不足，低血糖拮抗调节机制受损，以及部分患者酗酒、依从性差等因素也导致血糖波动较大，临床上表现为脆性糖尿病的特点，血糖不易控制[4-5]。

2．维生素D等营养物质缺乏：3c型糖尿病患者由于胰腺外分泌功能不全，常存在蛋白质、脂肪等营养物质吸收障碍，体内多种脂溶性维生素以及钙、镁、锌等矿物质缺乏。维生素D在免疫系统调节、骨代谢以及血糖控制中具有重要作用[5,14,16]。有文献报道约93%的胰腺外分泌功能不全患者可并发维生素D缺乏，而在慢性胰腺炎患者中骨质疏松及骨量减少的发生率分别高达25%和40%，并且继发骨折的风险也明显升高[17-19]。

3．3c型糖尿病的临床表现：尽管3c型糖尿病在糖耐量受损和胰岛素抵抗这两方面与2型糖尿病有一定的相似性，但是3c型糖尿病的血糖控制十分困难，因为脆性糖尿病的特点，在使用外源性胰岛素治疗的过程中低血糖发生风险高。并且由于胰腺原发疾患破坏胰腺组织导致胰高血糖素分泌不足，致死性低血糖更加常见，但是如果不使用胰岛素治疗，3c型糖尿病会渐进性进展，视网膜及肾脏并发症发生率接近于1型糖尿病患者，处理起来十分棘手。此外，3c型糖尿病患者PP及葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)水平常明显下降，而胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)增高或正常[4]。

六、防治

慢性胰腺炎和糖尿病均是目前已知的的胰腺癌危险因素。2012年国际胰腺病研讨会指南建议慢性胰腺炎患者应每年筛查快速血糖及糖化血红蛋白，还有学者建议应同时筛查脂溶性维生素及骨密度[7,14]。有学者提出3c型糖尿病胰腺癌发生风险明显增高，应视为一种癌前病变，需加强随访与治疗[20-21]。

对于原发胰腺疾患需要手术的患者，由于分泌PP的细胞主要位于胰头部，近端及全胰腺切除势必导致PP水平不足[4]，保留胰头及钩突部或可改善预后，减少3c型糖尿病的发生，提高患者生活质量。有文献报道Beger或Frey术式胰腺切除3年内3c型糖尿病发生率8%，而Whipple术式这一比例高达17%～25%[4, 22]。

非手术治疗主要是生活方式的调节以及药物治疗，并强调个体化治疗[7]。生活方式的调节，如戒烟、酒，少食多餐，限制碳水化合物摄入，控制蛋白质摄入(1～1.5 g·kg-1·d-1)，肥胖患者减轻体重、增加运动等均有助于控制血糖、降低恶变风险[4,14]。

药物治疗方面，二甲双胍具有降糖及抗肿瘤双重作用，在许多地方被推荐作为一线药物使用，有研究报道二甲双胍可将胰腺癌发生风险降低约70%[5,23]。而胰岛素及其促泌剂，由于在治疗过程中除可能发生致死性的低血糖外，还将导致恶变风险增高，当前建议应尽量避免使用，如确实需要可以使用[4]。但由于原发胰腺疾病进行性进展的特性，多数患者最终仍需要胰岛素替代治疗[4]，此时建议继续服用二甲双胍[4-5]。

至于外源性肠促胰岛素制剂(如GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂)也具有促进胰岛素分泌的作用，但由于胃肠道不良反应以及诱发药物性急性胰腺炎的风险，目前是否可以应用于3c型糖尿病还有争议[7]。而通过胰酶替代治疗促进内源性肠促胰岛素分泌或可成为一个有效的替代方案，且胰酶替代治疗还可以促进脂肪及脂溶性维生素吸收，减轻脂肪泻症状，预防代谢性骨病及骨质疏松并降低骨折发生的风险，未来的应用前景值得进一步探索[3,5,19]。

综上所述，3c型糖尿病是一种严重的临床疾患，总体发病率一直被低估。胰多肽缺乏继发肝脏胰岛素抵抗在该病的发生发展过程中可能扮演重要角色。临床上该病常表现为脆性糖尿病的特点，并常并发消化不良、营养物质吸收障碍、维生素D缺乏等多种并发症，骨质疏松、骨折的发生率也明显增高。规范可行的诊断指南亟待提出。治疗上应强调个体化，二甲双胍及胰酶替代治疗的价值值得进一步研究探索。对于胰腺原发疾病需要手术者，提倡保留胰头的术式。对于继发于慢性胰腺炎的3c型糖尿病患者还应加强随访，早发现，早治疗。

参考文献

[1]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2014, 37 Suppl 1: S81-S90.DOI: 10.2337/dc14-S081.

[2]Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2003, 26 Suppl 1: S5-S20.

[3]Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c)[J]. Diabetes-Metab Res Rev, 2012, 28(4):338-342.DOI: 10.1002/dmrr.2260.

[4]Cui Y, Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management[J]. Pancreatology, 2011, 11(3):279-294.DOI: 10.1159/000329188.

[5]Ewald N, Bretzel RG. Diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (Type 3c)-Are we neglecting an important disease?[J]. Eur J Intern Med, 2013, 24(3):203-206.DOI: 10.1016/j.ejim.2012.12.017.

[6]Moran A, Becker D, Casella SJ, et al. Epidemiology, pathophysiology, and prognostic implications of cystic fibrosis-related diabetes: a technical review[J]. Diabetes Care, 2010, 33(12):2677-2683.DOI: 10.2337/dc10-1279.

[7]Rickels MR, Bellin M,Toledo FG, et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012[J]. Pancreatology, 2013, 13(4):336-342.DOI: 10.1016/j.pan.2013.05.002.

[8]Kikuta K, Masamune A, Hamada S, et al. Pancreatic stellate cells reduce insulin expression and induce apoptosis in pancreatic beta-cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 433(3):292-297.DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.095.

[9]Dasgupta R, Naik D, Thomas N. Emerging concepts in the pathogenesis of diabetes in fibrocalculous pancreatic diabetes[J]. J Diabetes, 2015, 7(6):754-761. DOI: 10.1111/1753-0407.12280.

[10]Vannasaeng S, Nitiyanant W, Vichayanrat A, et al. C-peptide secretion in calcific tropical pancreatic diabetes[J]. Metabolism, 1986, 35 (9):814-817.DOI: 10.1111/1753-0407.12280.

[11]Yajnik CS, Shelgikar KM, Sahasrabudhe RA, et al. The spectrum of pancreatic exocrine and endocrine (beta-cell) function in tropical calcific pancreatitis[J]. Diabetologia, 1990, 33(7):417-421.

[12]Rahier J, Wallon J, Gepts W, et al. Localization of pancreatic polypeptide cells in a limited lobe of the human neonate pancreas: remnant of the ventral primordium[J]? Cell Tissue Res, 1979, 200(3):359-366.

[13]Adrian TE, Besterman HS, Mallinson CN, et al. Impaired pancreatic polypeptide release in chronic pancreatitis with steatorrhoea[J]. Gut, 1979, 20(2):98-101.

[14]Gupte AR, Forsmark CE. Chronic pancreatitis[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2014, 30(5):500-505.DOI: 10.1097/mog.0000000000000094.

[15]Hardt PD, Krauss A, Bretz L, et al. Pancreatic exocrine function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus[J]. Acta Diabetol, 2000, 37(3):105-110.

[16]Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients[J]. Pancreatology, 2003, 3(5):395-402.DOI: 10.1159/000073655.

[17]Duggan SN, Smyth ND, Murphy A, et al. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(2):219-228.DOI: 10.1016/j.cgh.2013.06.016.

[18]Klapdor S, Richter E, Klapdor R. Vitamin D status and per-oral vitamin D supplementation in patients suffering from chronic pancreatitis and pancreatic cancer disease[J]. Anticancer Res, 2012, 32(5):1991-1998.

[19]Bang UC, Benfield T, Bendtsen F, et al. The risk of fractures among patients with cirrhosis or chronic pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(2):320-326.DOI: 10.1016/j.cgh.2013.04.031.

[20]Magruder JT, Elahi D, Andersen DK. Diabetes and pancreatic cancer: chicken or egg?[J]. Pancreas, 2011, 40(3):339-351.DOI: 10.1097/MPA.0b013e318209e05d.

[21]Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH, et al. Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4)[J]. Ann Oncol, 2012, 23(11):2964-2970.DOI: 10.1093/annonc/mds140.

[22]Timofte D, Livadariu R, Bintintan V, et al. Metabolic disorders in patients operated for pancreatic cancer[J]. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2014, 118(2):392-398.

[23]Sadeghi N, Abbruzzese JL,Yeung SC, et al. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(10): 2905-2912.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2994.

(本文编辑：屠振兴)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.019

通信作者：徐茂锦：Email: xumaojinch@126.com

(收稿日期：2015-05-28)