刘保池 李垒 司炎辉 张伟伟 刘新 刘启领

血友病是一组遗传性出血性疾病,甲型血友病是由于凝血Ⅷ因子的缺乏造成凝血功能障碍。手术创伤等原因可造成细小血管弥漫性出血,使创口形成血肿、裂开或合并感染,以前血友病手术有较高的并发症和病死率。艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的一种致命慢性传染病。HIV特异性地侵犯CD4+T淋巴细胞,造成机体免疫细胞功能受损,容易并发各种严重机会性感染和恶性肿瘤。如血友病患者感染了HIV又合并外科疾患需要手术治疗，将会有更高的手术风险。目前,对血友病合并HIV感染者手术治疗报道不多。2009年4月至2015年4月上海市公共卫生临床中心外科手术治疗血友病HIV感染者22例，取得良好治疗效果。现报道如下。

临床资料与方法

一、一般资料

研究对象纳入标准: 2009年4月至2015年4月上海市公共卫生临床中心外科手术治疗的血友病HIV感染合并外科疾病患者。排除标准：没有血友病的HIV手术患者及不能耐受手术的患者。纳入研究的患者22例，全部为男性，年龄20～54岁。发现感染HIV 5～10年。HIV感染的诊断全部经当地疾病预防控制中心确诊。均已经应用抗逆转率病毒药物治疗(Antiretroviral therapy，ART)。其中胆囊结石5例、混合痣各5例、髋骨骨髓炎3例、外伤性股骨骨折2例、股骨异位骨化1例、右下肢巨大炎性假瘤1例、股骨骨髓炎并下肢脓肿1例、原发性肝癌1例、下肢巨大陈旧性血肿1例、下肢体表囊肿1例、结肠淋巴瘤并不全肠梗阻1例。

二、方法

(一)手术风险评估

术前对患者进行全面的体格检查，影像学及实验室检查，并对其手术安全性做出风险评估。实验室检查包括血小板计数、出血时间、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间，凝血Ⅷ因子活性、肝肾功能、T淋巴细胞亚群、HIV病毒载量。

(二)围手术期治疗与手术方法

手术前后继续ART，一般保肝治疗，合并结核感染患者应用抗结核药物治疗，对骨髓炎合并脓毒症患者应用抗生素控制感染，糖尿病患者应用胰岛素控制血糖。术前1天分2次，每次输注凝血Ⅷ因子2 000 U，术前2 h输注凝血因子Ⅷ 2 000 U，术中输注2 000～4 000 U。骨科类手术8例，包括髋关节离断术2例，股骨骨折切开复位内固定2例，异位骨化切除1例，骨髓炎病灶切除3例。胆囊切除5例，痔上黏膜环切术(procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)5例，陈旧性血肿切除1例，体表肿瘤切除1例，右半结肠切除1例,肝尾状叶肿瘤切除1例。

术后外科监护病房治疗，每天输注凝血Ⅷ因子4 000～6 000 U， 3 d后根据手术创面引流情况逐渐减量。7 d后如果伤口愈合良好可以停用凝血Ⅷ因子。应用抗生素控制感染。术后2周复查T淋巴细胞亚群。1例结肠淋巴瘤患者伤口愈合后化疗。所有患者术后每3个月门诊复查或电话随访。

(三)观察指标

根据术后是否发生脓毒症，将患者分为脓毒症组和肺脓毒症组，统计对比两组CD4+T细胞数、CD8+T细胞数、CD4/CD8、白细胞计数、血色素、血小板计数、白蛋白，观察血友病合并HIV感染患者术后发生脓毒症的可能相关因素。根据术后是否发生手术部位感染，再将患者分为手术部位感染组和非手术部位感染组，探究不同类型手术切口与手术部位感染的相关性，比较两组CD4+T细胞数、CD8+T细胞数、CD4/CD8、白细胞计数、血色素、血小板计数、白蛋白间的差异以探究各实验室指标与手术部位感染的相关性。

四、统计学分析

结 果

22例患者手术前均已用ART。最初发现HIV感染时，1例患者CD4+T淋巴细胞最低仅27个/μL。经过2～8年的ART，术前检查HIV病毒载量均检测不出(<40 copies/μL)，CD4+T淋巴细胞141～619个/μL,1例患者下肢巨大炎性假瘤术前已经破溃，创面有血性渗出，每天需要补充凝血因子Ⅷ6 000 U才可以维持凝血因子Ⅷ活性达到80%，血红蛋白50 g/L。其他患者术前不用凝血因子时，检测凝血因子Ⅷ活性<5%。6例患者术前有明显的感染病灶和脓毒症，如坏疽性胆囊炎和骨髓炎。手术切除病灶后全身中毒症状逐渐好转。其中1例肝硬化合并坏疽性胆囊炎患者的切除胆囊后手术创面出血不止，试用电凝和缝合创面止血无效后,用纱布垫填塞控制出血并输注凝血Ⅷ因子和凝血酶原复合物，5 d后去除压迫在胆囊床床面的纱布垫，未再次出血。1例痔患者行PPH术后10 d，出现直肠出血，造成失血性休克，经快速输血、凝血Ⅷ因子和凝血酶原复合物，再次扩肛检查，发现直肠切除吻合口部位1小血管破裂持续出血，用电凝顺利止血。其他患者术中及术后无异常出血,无手术死亡。共10例患者术后发生脓毒症。患者手术类型及并发症见表1。 脓毒症组与非脓毒症组各项指标变化见表2。手术切口类型，包括清洁切口5例，污染切口12例，感染切口5例，术后6例患者发生手术部位感染(2例污染切口，4例感染切口)。手术切口类型与手术部位感染相关性分析见表3。手术部位感染组与无手术部位感染组各项指标变化见表4。1例结肠淋巴瘤术后进行CHOP方案化疗(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)，5年无肿瘤复发。对所有患者术后均行门诊复查和电话随访，患者对ART依从性好。随访12～72个月，患者均生存。

表1 22例血友病患者手术类型及并发症(例)

表2 脓毒症组与非脓毒症组患者实验室各项指标比较

表3 手术切口类型与手术部位感染相关性分析(例)

表4 手术部位感染组与无手术部位感染组各项指标变化

讨 论

一、手术风险评估

HIV所致的免疫功能的低下，使机会性感染成为艾滋病患者的主要致死原因之一[1-6]，而感染也是外科手术的主要并发症。本研究的22例患者中，最初发现HIV感染时，1例患者的CD4+T淋巴细胞仅27个/μL，经ART后，CD4+T淋巴细胞逐渐增多。所有患者都已经ART治疗2年以上，术前检查HIV病毒载量均已经测不到。术后共有10例发生脓毒症，其中6例术前有明显感染病灶，另有1例术中大出血，1例术后大出血，1例术中有较多粘连，分离病灶困难。所以术后脓毒症主要与术前有感染、术中和术后出血有关。比较脓毒症组与非脓毒症组各项指标结果显示，手术前后CD4+T淋巴细胞和血清白蛋白水平差异有统计学意义(P<0.05)。提示CD4+T淋巴细胞减少和低蛋白血症更容易发生脓毒症。术后有6例发生手术部位感染，对手术切口类型与手术部位感染相关性分析提示，手术切口类型与手术部位感染明显相关(P<0.05)。清洁切口没有发生手术部位感染。按有无手术部位感染分组比较各项指标结果显示，仅血清白蛋白差异有统计学意义(P<0.05)。综合分析提示，术前有感染病灶、CD4+T淋巴细胞水平低、低蛋白血症、有污染和感染的手术切口类型时，更容易发生术后感染性并发症。

二、凝血功能的纠正

血友病患者手术的危险性主要是术中、术后的出血问题[7-14]。在不补充凝血Ⅷ因子情况下，血友病甲的凝血因子Ⅷ活性一般低于5.0%，可患者因微小伤口的出血不止而危及生命。补充凝血因子后可使凝血功能基本达到正常。术前、术后Ⅷ因子的使用可以采用估算，按1 U/kg输入凝血Ⅷ因子可使循环血液中的Ⅷ因子水平增加2%～2.5%，其生物半衰期为8～12 h。成人术前1 h要将Ⅷ因子提高到80%左右约需2 400 U，笔者在手术前1 d分2次分别应用凝血因子2 000 U，术后每天应用凝血因子4 000～6 000 U，体内Ⅷ因子浓度大约维持在80%以上。但是对于合并肝硬化患者，仅补充凝血因子Ⅷ不能纠正凝血功能障碍，还要补充凝血复合物，纤维蛋白原等，紧急情况下对弥漫的手术创面渗血，采用损伤控制外科技术，用纱布垫填塞压迫控制止血。笔者对1例肝硬化合并坏疽性胆囊炎的血友病合并HIV感染患者行急诊手术切除胆囊后，创面出血用常规方法止血无效，采用5条纱布垫填塞压迫创面的方法控制出血，术中静脉输注Ⅷ因子和凝血复合物，术后继续每天静脉输注Ⅷ因子6 000 U，连用5 d，使手术创面渗血的微血管形成微血栓闭合，拔出纱布垫后创面无出血、术后伤口愈合良好。一般手术3 d后Ⅷ因子可逐渐减量至1 000 u bid，体内Ⅷ因子浓度大约维持在50%左右直至术后7 d。如果手术切口愈合良好，可以停用Ⅷ因子。PPH是一种治疗痔的简单小手术，术后7 d已经停用Ⅷ因子，术后10 d患者出院，用力排便后出现持续血便致失血性休克。检查发现其直肠切除吻合部位金属钉脱落导致手术切断的小血管裂开。因已经停用Ⅷ因子，破裂的小血管持续出血可危及生命，所以术前、术中、术后凝血因子的替代治疗是保障手术成功的关键。

三、预后

由于ART的临床应用，艾滋病患者可以常时期处于比较稳定状况[15-17]。由于凝血Ⅷ因子的应用大大增加了血友病患者手术的安全性。所以对血友病合并HIV感染者全面检查，认真做好手术风险评估，合理的围手术期治疗，包括适当输血、补液、一般保肝治疗、应用抗生素控制感染、围手术期持续应用ART、术中使用电刀和氩气止血设备仔细止血以及在可疑出血创面覆盖止血纱布，严密缝合。但要控制电灼的过度使用,以免电灼引起组织坏死和继发感染，从而影响正常组织的修复。大多数血友病患者能够耐受外科手术，切口愈合较为良好。即使是结肠淋巴瘤合并不全肠梗阻患者，手术切除病变加术后化疗，仍可以取得良好治疗效果。本组22例术后随访12～72个月，全部恢复良好。

四、结论

对于血友病合并HIV感染患者，术前有感染、术中及术后异常大出血是发生术后脓毒症的主要原因，采用适当围术期治疗措施可取得良好疗效，改善患者预后。

1 Russell JA.Management of sepsis[J].N Engl J Med，2006，355(16):1699-1713.

2 Greenberg JA,Lennox JL,Martin GS.Outcomes for critically ill patients with HIV and severe sepsis in the era of highly active antiretroviral therapy[J].J Crit Care，2012，27(1):51-57

3 Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,et al.Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008[J].Crit Care Med， 2008，36:296.

4 Grulich AE,van Leeuwen MT,Falster MO,et al.Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients:A meta-analysis[J].Lancet,2007,370(9581):59-67.

5 Bele N,Darmon M,Coquet I,et al.Diagnostic accuracy of procalcitonin in critically ill immunocompromised patients[J].BMC Infect Dis,2011,11(1):224.

6 Riva S,Bullinger M,Amann E,et al.Content comparison of haemophilia specific patient-rated outcome measures with the international classification of functioning,disability and health(ICF,ICF-CY)[J].Health Qual Life Outcomes,2010,8(1):139-153.

7 Deneve JL,Shantha JG,Page AJ,et al.CD4 count is predictive of outcome in HIV-positive patients undergoing abdominal operations[J].Am J Surg,2010,200(6):694-699.

8 Hicks JL,Ribbans WJ,Buzzard B,et al.Infected joint replacements in HIV-positive patients with haemophilia[J].J Bone Joint Surg Br,2001,83(7):1050-1054.

9 Ghosh K,Jijina F,Shetty S,et al.First-time evelopment of F Ⅷ inhibitor in hae mophilia patients during the postoperative period[J].Hae mophilia,2002,8(6):776-780.

10 Weiskopf RB.The use of recombinanl activated coagulation factor Ⅷ for spine surgery[J].Eur Spine L,2004,(5):25-31

11 Liu B,Liu L,Feng Y,et al.A case report on the surgical treatment of the huge inflammatory pseudotumor in the AIDS patient with hemophilic[J].Case Rep Pathol,2011:798649

12 White GC,Rosendaal F,Aledort LM,et al.Definitions in hemophilia.Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis[J].Thromb Haemost,2001,85(5):560.

13 Su J,Tsun A,Zhang L,et al.Preoperative risk factors influencing the incidence of postoperative sepsis in human immunodeficiency virus-infected patients:a retrospective cohort study[J].World J Surg,2013,37(4):774-779.

14 Liu BC,Wang M,Su JS,et al.Correlation analysis of compromised immune function with perioperative sepsis in HIV-positive patient[J].Health,2012,4(4):190-195.

15 Xia XJ,Liu BC,Su JS,et al.Preoperative CD4 count or CD4/CD8 ratio as a useful indicator for postoperative sepsis in HIV-infected patients undergoing abdominal operations[J].J Surg Res,2012,174(1):25-30.

16 Broder S.The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic[J].Antiviral Res,2010,85(1):1-18.

17 Gasnault J,Costagliola D,Hendel-Chavez H,et al.Improved survival of HIV-1-infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy receiving early 5-drug combination antiretroviral therapy[J].PLoS One,2011,6(6):e20967.