脊髓小脑共济失调2型四代家系调查

2015-12-28孙家华孙月林田傲男黄占峰赵军强

河北医科大学学报 2015年1期

关键词：证者小脑脊髓

孙家华，孙月林，田傲男，黄占峰，赵军强

（河北友爱医院神经精神科，河北石家庄050051）

脊髓小脑共济失调2型四代家系调查

孙家华，孙月林，田傲男，黄占峰，赵军强

（河北友爱医院神经精神科，河北石家庄050051）

斜颈；共济失调；系谱

脊髓小脑共济失调2型（spinocerellar ataxia type-2，SCA-2）属常染色体显性遗传性小脑共济失调综合征中的一个类型［1］。本文报告SCA-2四代家系6例调查结果。

1 临床资料

先证者：男性，8岁，于2011年初发现其头不自主的轻微摇顿，说话速度变慢，而且吐字欠清楚，手持物时颤抖，动作变慢。逐渐出现走路不稳且常跌跤，症状逐渐加重，致使不能独自站立和行走，只能以蛙式蹦跳前进，手不能将食物准确送入嘴里。现今以中医熄风止痉治疗。否认既往有任何病史。个人史：足月顺产第二胎母乳喂养，一直未上学，无服抗精神病药史。

家族史：①曾祖母（Ⅰ2）50多岁时患“震颤病”，已去世。②祖父（Ⅱ1）50多岁患“震颤病”，现年63岁，于2013年3月又患脑梗死，基本生活尚能自理。祖父、祖母为姨表兄妹婚配。③二姑奶（Ⅱ3）56岁患“震颤病”，已出嫁，现今基本生活尚能自理。④三堂祖父（Ⅱ4）现年54岁，约50岁患“震颤病”，提前退休教师。无服抗精神病药物史。临床检查：双侧指指、指鼻、跟－膝－胫试验欠稳准，轮替动作缓慢幅度大，Romberg征（＋），单腿不能独立，跟尖接踵动作不能直线向前迈步。双下肢肌张力偏高，足跟、膝腱反射低（＋），双侧跖反射中性。MRI示：小脑萎缩（图1）。⑤父亲（Ⅲ1）34岁，农民，初中文化（配偶健在）。于2013年初无明显原因的头颈不可控制的向左扭转，以后发现说话舌音不灵活，走路欠稳准。曾到北京宣武、天坛医院及河北医科大学第二医院多次就诊。头颅CT及MRI显示小脑萎缩。拟诊：“肌张力障碍”、“锥体外系统综合征”、“痉挛性斜颈”。服“苯海索”、“阿普唑仑”、“巴氯芬”无效。建议A型肉毒素肌内注射，被患者拒绝。临床检查：意识清楚，左侧颈部肌肉，尤其是左侧胸锁乳突肌不可控制的痉挛样细微跳动性收缩，致使头面向右旋转，颈部向左屈曲，主动注意力集中或情绪紧张时，上述症状明显加重，自己用手臂向反方向扳推无效，卧床或入睡后症状缓解。双眼球多呈向前直视的位置，扫视四周物体活动明显缓慢，但尚充分，无眼颤，吐字欠清晰，双侧指指、指鼻、跟－膝－胫试验不稳不准，轮替动作缓慢，幅度偏大，两点间勉强能画成应有的直线，单腿不能独立，足跟、足尖接踵不能直线向前迈步，Romberg征（＋）。双下肢肌张力偏高，双侧中性跖反射，双侧膝、跟腱反射低（＋），现服用熄风止痉汤药3月余，痉挛性斜颈明显减轻，头颅MRI示：小脑沟明显增深变宽；桥前池、桥小脑角池增大；第四脑室增大；大脑半球脑沟亦见增深变宽，脑回萎缩变窄（图2）

图1 先证者三堂祖父，54岁，头颅MRl显示脑萎缩

图2 先证者父亲，34岁，头颅MRl显示小脑沟增宽

内科检查未见阳性体征。神经系统检查：意识清楚，双眼球多呈向前直视位置，扫视四周物体缓慢且不充分，无眼颤；构音明显困难，吐字舌音不清，语速慢，但能听懂其所言；站立时躯干左右前后摇晃不定，双上肢欲呈拥抱式张开；两足分开基底宽至两肩相当，不能独自站立，往前迈出一两步即跌倒，俯身在地上以蛙式蹦跳代步；双侧指指、指鼻、跟－膝－胫试验绝对不稳不准，Romberg征（＋）；轮替试验极缓慢，且幅度很大，意向性震颤明显；2点间不能画成应有的直线，四肢肌张力增高，下肢尤甚，双侧巴宾斯基征（＋），生活完全不能自理。精神检查：定向力准确，被动接触尚能勉强合作，智力粗测约4～5岁水平（可能与不能上学有关），呈轻微不协调性精神运动性兴奋状态。

2012－09－03河北省儿童医院检查头颅MRI示：双侧小脑半球脑沟增深变宽（图3）。

SCA-2四代家系显性遗传图谱见图4。

图3 先证者8岁头颅MRl显示双侧小脑半球脑沟增深变宽

图4 脊髓小脑共济失调2型四代家系显性遗传图谱

2 讨论

SCA-2为锥体外系统和脊髓慢性进行性退行性疾病，基底节、脑桥、橄榄核、黑质、脊髓或周围神经（如视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经）都可以先后不同程度受累［1］。文献记载本病有明显的遗传性，而且为常染色体显性遗传，是神经系统遗传性疾病中最重的遗传病之一［2］，给家族带来的灾难性痛苦也最大。其遗传的规律是发病的年龄越晚，临床症状相对轻，病程长，进展缓慢［3］。此6例中4例为中年隐性起病，进展缓慢，其父青年起病，仅先证者约在4、5岁时症状表现明显，症状进展相对快（家长只认为小孩学走路不稳是自然规律，其实不然），所以具体发病年龄不得而知，这符合左启华等［1］《小儿神经系统疾病》一书中所述在2～65岁之间发病。少数在儿童期及70岁以上隐性发病［3］，发病与性别无关，男女无明显差异，父母的性别不影响后代子女患病的比例［3］。此四代家系2女4男与李学等［4］报道一致。据舒安利等［2］报道，此病主要是三核苷酸动态突变扩展引起，三核苷酸重复次数与发病年龄成反比，其数目在一定程度上与病情成正比，即谷胺酰胺重复次数越多，发病年龄越早，其症状越重，此家系6例因家属不同意，故除先证者外其他均未做基因检测，亦无结论。谷胺酰胺重复数世代传递会发生变化，有父系遗传扩增而母系缩减倾向［5］。此病例数少，尚待继续追踪观察。SCAs家族遗传史及影像学等检查虽然是很重要的诊断手段，但终究不如分子遗传基因学的检测更精确，此已成为国际上统一规范和分类方法［2］。由于病变部位、病理变化、严重程度、病程不同，所以症状表现轻重出现的先后也不尽相同。国外有学者将该病20岁前发病者称为早发性脊髓小脑共济失调，20岁以后发病者称为晚发性脊髓小脑共济失调。根据临床症状分为脊髓型、小脑型及混合型3型［6］。此家系先证者之父（Ⅲ1）首先突出的是痉挛性斜颈症状，以后逐渐出现脊髓小脑及颅神经受损症状，这与李学等［4］报道中最早出现小脑受损症状不一致，也可能与其他症状出现在先但未予以注意有关。有报道［7］小脑萎缩患者可出现认知功能障碍，这是由于小脑－皮质环路受损，而且主要在小脑蚓部、半球和脑干，而大脑皮质没有损害。本研究中6例粗测认知无障碍，这可能与病例少、病程短、民族地区以及文化程度等许多条件因素有关，尚待进一步研究。SCAs亚型繁多，目前已有30多种亚型，其基因结构复杂［2］，但已能提供较可靠的诊断依据，尤其是在高发集聚性家族中对孕妇做产前检查实为有利于优生优育的人口国策。

虽然SCAs和神经系统其他疾病之间尤其是晚期临床症状有时有所重叠［2］，但由于不同类型的致病基因（异常突变点）位于不同染色体的不同区带上，其临床表现必然会有差异［3］。同一家系中的发病年龄逐步提前，症状逐代加重［3］。此家系调查符合这一规律。诊断SCAs最主要的是与多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）或称帕金森叠加综合征相鉴别。尽管晚期症状重叠难辨，但突出的家族集聚性、高度的遗传性及明显的脊髓小脑共济失调为主的症状，再加上基因检测是更有力的依据；MSA却不具备上述条件，而且是以帕金森综合征为主，孙家华等［8］报道帕金森症状较共济失调症状明显可以鉴别。各类型舞蹈病，无论是小舞蹈病、慢性进行性舞蹈病、妊娠舞蹈病、半身舞蹈病，还是老舞蹈病，临床表现都是以舞蹈动作为主，因此影响共济运动。手足徐动症的临床特点是肌肉僵硬和手足部缓慢、不规则的扭转动作。扭转性痉挛的临床特征是变形性肌张力障碍和躯干甚至全身剧烈不自主的扭转。Meige综合征有遗传史，临床表现主要是面部、口部、舌、眼睑、下颌不自主的动作。肝豆状核变性又称Wilson病，是常染色体隐性遗传铜代谢障碍引起的家族性疾病，临床表现除震颤外，更有力的依据是眼角膜K-F环，血清铜＜12.56μmol／L，尿铜≥1.6μmol／L。特发性震颤表现为头、面、下颌、舌及下肢不自主的震颤或节律性运动，属显性遗传病，发病机制认为除小脑系统变性，还有与多巴胺和去甲肾上腺素过剩有关［9］。关于SCAs目前尚无特效疗法，中医中药、熄风止痉方法能缓解症状，延缓病程，远期疗效尚待观察中。

［1］左启华，吴沪生，杨晓玲，等.小儿神经系统疾病［M］.2版.北京：人民卫生出版社，2002：743－748.

［2］舒安利，蒲泉州，张望，等.脊髓小脑共济失调一家系的遗传学研究［J］.中国优生与遗传杂志，2006，14（6）：122－124.

［3］彭建伟，宁群，王玉斌，等.一家系四代9例脊髓小脑共济失调临床特征与基因检测分析［J］.脑与神经疾病杂志，2013，21（3）：180－183.

［4］李学，王泽帅，马建军.河南地区遗传性脊髓小脑共济失调3型患者临床特征及分子生物学的研究［J］.临床荟萃，2010，25（14期）：1197－1200.

［5］王建平，王颖颖，蒋超，等.脊髓小脑性共济失调一家系的基因诊断［J］.临床神经病学杂志，2012，25（6）：404－406.

［6］宋叶华，牛建平，张奕文，等.遗传性脊髓小脑共济失调一家系13例报告［J／CD］.中华脑血管病杂志：电子版，2012，6（4）：212－214.

［7］武传佳，李海涛，雷晶，等.脊髓小脑共济失调12型患者认知功能障碍的研究［J］.临床神经病学杂志，2012，25（2）：89－91.

［8］孙家华，解冰川，王彦永，等.帕金森叠加综合征三例［J］.脑与神经疾病杂志，2014，22（1）：67－69.

［9］毛俊雄，李春岩，张祥建.实用神经内科诊疗学［M］.石家庄：河北科学技术出版社：530－557.

（本文编辑：许卓文）

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1007-3205（2015）01-0088-03