孙贵富 刘海英 黄莉丽

低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液的临床研究

孙贵富 刘海英 黄莉丽

目的 评价低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效及不良反应。方法行腹腔穿刺置单腔中心静脉导管，外接引流袋，记录腹水引流量，当日排放腹水1 500ml后，予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 000ml行腹腔灌注，次日重复放液1 500ml，再予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 000ml行腹腔灌注，并于灌注后腹腔注入顺铂60mg、氟尿嘧啶500mg并封管，治疗期间常规给予简单水化、对症止吐等治疗。结果31例恶性腹腔积液患者共完成低渗温热腹腔灌注化疗42周期，完全缓解7例，部分缓解15，稳定5例，进展4例，完全缓解+部分缓解占70．97%。中位进展时间（TTP）3．6个月（2～9个月）,中位生存期（MST）5．6个月。毒副反应以消化道反应为主。结论低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积，在延长患者的生存期、提高生活质量方面效果较好，临床上可推荐应用。

低渗 温热 化学治疗 恶性腹腔积液

Low permeability Warm Chemotherapy Malignant peritoneal effusion

恶性腹腔积液是进展期恶性肿瘤常见的并发症之一，多为恶性肿瘤转移、复发或进展的结果，预后较差，严重影响患者生活质量及生存时间。引起恶性腹水的原发病中以卵巢癌最常见，胃肠道肿瘤、胰腺癌、肝癌、子宫癌等多种恶性肿瘤均可引起。恶性腹水（周围型）多为血性，预后差，无特殊治疗手段，常规利尿剂、腹腔穿刺引流、腹腔内化疗及免疫治疗，疗效不佳[1]。近年来，我科对恶性腹腔积液患者采用低渗温热腹腔灌注化疗治疗，发现其在疗效及延长患者的生存期、提高生活质量上的效果较好，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2012年3月至2013年8月我院恶性腹腔积液患者31例，男13例，女18例，年龄32～80（56.00±3.65）岁。其中肝癌6例，直肠癌4例，结肠癌1例，胆囊癌4例，胰腺癌5例，卵巢癌3例，胃癌3例，肺癌2例，多发性骨髓瘤1例，膀胱癌1例，食管癌1例。纳入标准：（1）临床确诊恶性肿瘤；（2）B超、CT检查提示中到大量腹腔积液，病理或细胞学证实为恶性腹腔积液症，如未证实，但可排除其他疾病所致；（3）估计生存期≤3个月，KPS评分≥50分；（4）无明显重要脏器肾、心、肺功能异常；（5）无明显骨髓抑制情况，血白细胞≥4.0×109/L，或中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥80.0×109/L。（6）征得患者或家属同意，并签署知情同意书。排除标准：（1）一般状况较差；（2）明显重要脏器肝、肾、心、肺功能异常；（3）估计生存期≤1个月，KPS评分＜50分；（4）明显骨髓抑制情况，血白细胞＜4.0× 109/L，或中性粒细胞绝对值＜1.5×109/L，血小板＜80.0× 109/L；（5）腹腔严重粘连或全腹放疗史。

1.2 方法 所有患者术前先行B超检查，显示中到大量腹腔积液患者，行腹腔穿刺术，予腹水常规、腹水肿瘤标志物、腹水脱落细胞等检查，腹水脱落细胞阳性者，外接引流袋，记录腹水引流量，当日排放腹水1 500ml后，予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 000ml行腹腔灌注，次日重复放液1 500ml，再予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 000ml行腹腔灌注，并于灌注后腹腔注入顺铂60mg、氟尿嘧啶500mg并封管，治疗期间常规给予简单水化、对症止吐等治疗。治疗1周后，如腹水仍较多，则重复上述治疗；如腹水吸收明显，予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 500ml行腹腔灌注并注射顺铂60mg、氟尿嘧啶500mg。

1.3 疗效评价 所有患者完成治疗2周期后进行疗效判定，B超检查测量腹腔积液作为评价疾病状态的指标，参照WHO恶性肿瘤不可测量病变疗效评定标准。完全缓解（CR）为腹水完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）腹腔积液减少高于50%；稳定（SD）为腹腔积液减少低于50%，或增多低于25%；进展（PD）为腹腔积液增加超过25%以上。CR+PR为有效，治疗后KPS增加≥10分为改善，变化＜10分为稳定，减少≥10分为进展[2]。

1.4 毒副反应 按1979年WHO抗癌药物毒性反应标准评价，分为0～IV度。每个周期化疗前检查肝、肾功能及血常规、尿常规等，观察毒副反应，及时评价。

2 结果

2.1 低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效 共完成低渗温热腹腔灌注化疗42周期，CR7例，PR15例，SD5例，PD4例，CR+PR占70.97%。中位进展时间（TTP）3.6个月（2～9个月），中位生存期（MST）5.6个月，详见表1。

2.2 毒副反应 本组患者主要毒副反应为血白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、血肌酐升高、恶心、呕吐等，详见表2。

表1 低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效（例）

表2 低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液的毒副反应（例）

3 讨论

恶性腹水是进展期恶性肿瘤常见的并发症之一，严重影响患者生活质量，预后较差，其主要原因为肿瘤侵袭腹膜和（或）肠壁，使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血流中大分子物质渗出。近年来研究表明，部分细胞因子和血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等可以增加血管通透性，同时促进新生血管形成，导致腹水产生；也有证据表明，待肿瘤转移致腹腔淋巴管并形成癌栓时亦可产生腹腔积液[3-8]。如何提高这部分患者的疗效及延长其生存期，提高生活质量一直是临床研究的热点，笔者采用低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积液，以期针对上述情况有所改善，尝试建立治疗恶性腹水标准方案。

腹腔化疗是目前治疗恶性腹水一种常用且有效的方法，与静脉化疗比较，灌注化疗药物可增加药物与腹腔的接触面积，提高腹腔内药物浓度，对腹腔种植肿瘤具有较好的姑息治疗作用；同时药物经门静脉系统入肝，对肝内微小转移瘤亦有效，全身的不良反应小，也可经腹腔内淋巴组织进入淋巴管，对癌栓所致的淋巴管阻塞亦有较好的治疗作用[5]。

有报道显示[6]，腹腔内灌注化疗药物后，腹腔积液药物浓度为静脉给药的64～139倍，更有利于直接杀伤肿瘤细胞。另外，顺铂与5-氟尿嘧啶临床及细胞动力学研究已证实[7]，两者具有明显的协同作用，加上抗瘤普广，特别是其骨髓抑制几乎是所有化疗药最轻者，为多次腹腔化疗提供了理论基础，且具有吸收缓慢，腹膜渗透性强、刺激性小、能够直接或通过代谢杀死肿瘤细胞、能迅速从血浆清除。

有实验证明，肿瘤细胞比其来源的正常细胞对热更敏感，肿瘤组织由于缺乏完善的血液循环系统，受热后肿瘤内血流量增加减少，散热力差[8-9]。另外长时间受热后血流量反而会下降，因此肿瘤内的温度要高于肿瘤周围的正常组织。有研究发现，43℃或以上温度使蛋白质变性是肿瘤细胞致死的主要原因，加热后肿瘤细胞死亡是以凋亡为主，死亡过程迅速[10]。

本研究中采用低渗双蒸馏水是主要创新点，其技术关键点：（1）腹腔穿刺术熟练；（2）腹腔积液不能一次性排放干净，当日排放腹水1 500ml后，予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 000ml行腹腔灌注，次日重复放液1 500ml，再予加热至43～45℃注射用双蒸馏水1 000ml行腹腔灌注；（3）水温控制要点，双蒸馏水加热时可高于45℃，在腹腔灌注时控制水温，掌握先快后慢原则，当患者感觉热，但可耐受为最佳。温热低渗液联合腹腔内灌注化疗治疗恶性腹腔积液主要并发症有化学性腹膜炎、肠穿孔、脏器损伤及腹痛等，本组31例患者未出现严重并发症。

据报道，单纯腹腔化疗或等渗热灌注化疗恶性腹腔积液治疗方法有效率在40%～60%[11]。笔者应用温热低渗液联合腹腔内灌注化疗治疗恶性腹腔积液，其结果显示CR+PR占70.97%，中位TTP3.6个月，中位MST5.6个月。有效病例腹胀、腹痛缓解明显，且食欲增加，体能改善，生活质量改善明显。毒副反应方面消化道反应为主要表现，另可出现血红蛋白减少，可能与灌注注射用水引起腹腔内环境由高渗状态变为低渗状态变使更多红细胞渗入腹腔所致，其次为血白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、血肌酐升高。以上毒副反应多数患者可耐受。

综上所述，采用低渗温热腹腔灌注化疗治疗恶性腹腔积与单纯腹腔化疗或等渗热灌注化疗相比疗效有所提高，在延长患者的生存期、提高生活质量方面效果较好，临床上可推荐应用。

[1]梁冰,杨家梅,贺新伟．全身化疗联合腹腔热灌注化疗并射频热疗治疗晚期卵巢癌［J］．医药论坛杂志,2009,30(2):57-58．

[2]Bennett R,Maskell N．Management of malignant pleural effusions [J]．Curr Opin Pulm Med,2005,11(3):296．

[3]Inan I,De Sousa S,Myers P O．Management of malignant pleural effusion and ascites by a trple access multiperforated large diameter catheterport system[J]．World J Surg Oncol,2008,6(6):85．

[4]Bree D,Panayiotis A,Theodoropoulos,et al．Treatment of ovariancancer using intraperitoneal chemotherapy with taxanes:Fromlaboratorydench to bedside[J]．Cancer Treatment Revi,2006,32 (8):471-482．

[5]Kelsen D,Daly J M,Kern S E,et al．Gastrointestinal Oncology [M]．Philadelphia:PA Lippincott Williams&Wilkins,2002:408-416．

[6]Vanhoefer U,Rougier P,Wilke H,et al．Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose metbotrexate, fluo-roumcil high,and doxorubicin versus etoposide,leucovorin, and fluorouraicil versus etoposide,leucovorin,and fluorouracil versul inffsional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer:A trial of the European Organization for Research and Treatment of cancer Gas-trointestinal Tract Cancer Cooperative Group[J]．J Clin Oncol,2000,18(8):2648-2657．

[7]Cranda T G,Levi F．Tumor-based rhythms of anticancer rflicacy in experimental models[J]．J Chronobiol Int,2002,19(1):21-41．

[8]刘都户,刘文超,喻召才,等体外循环体腔热灌注顺铂治疗浆膜腔恶性积液的临床研究[J]．中华肿瘤防治杂志,2009,16(5):381-383．

[9]李志斌,张丽华,李良英．热灌注化疗治疗恶性胸水32例临床观察[J]．现代肿瘤医学,2010,18(8):1565-1567．

[10]Garofalo A,Valle M,Garcia J,et al．Laparoscopic intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for palliation of debilitating malignant ascites[J]．Eur J Surg Oncol,2006,32(6):682-685．

[11]Marriott J B,Clarke I A,Dredge K,et al．Thalidomide and its analogues have distinct and opposing effects on TNF-alpha and TNFR2 during co-stimulation of both CD4(+)and CD8(+)T cells [J]．Clin Exp Immunol,2002,130(1):75－84．

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of low permeability hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy in treatment of malignant peritoneal effusion．MethodsThirty one patients with malignant peritoneal effusion were included in the study．A single-lumen central venous catheter was placed by abdominal puncture．After ascites was drained, 1000ml double distilled water of 43-45℃was injected into peritoneal cavity,followed by injection of cisplatin 60 mg and fluorouracil 500 mg peritoneally．Conventional treatment was given,including simple hydration and anti-nausea drugs．The treatment was repeated after a week if necessary．ResultsForty two cycles were completed in 31 patients,among whom CR was in 7 cases,PR 15, SD 5 and PD 4 with a response rate(CR+PR)of 71．0%．The median time of progression was 3．6 months(2～9 months),the median overall survival was 5．6 months．Digestive tract reaction is the main toxic and side effects．ConclusionLow permeability hyperthermal peritoneal perfusion chemotherapy is effective in treatment of malignant peritoneal effusion．

2014-08-08）

（本文编辑：严玮雯）

海盐县卫生局科技计划项目（2013WSYB009）

314300 海盐县人民医院肿瘤科

孙贵富，E-mail：sunguifu1@126.com

【