伊立替康联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌30例临床观察

鲁小敏，刘晓岗

（海安县人民医院肿瘤科，江苏226600）

[摘要]目的：观察伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌中的化疗效果及毒副作用。方法：收治晚期结直肠癌58例患者，均为一线FOLFOX、XELOX方案化疗失败者，根据入院顺序分为观察组30例和对照组28例。观察组予以伊立替康联合雷替曲塞方案，对照组则采用FOLFIRI方案治疗。结果：（1）两组疗效比较：观察组总有效8例（26.66%）、疾病控制16例（53.33%）。对照组总有效5例（17.86%）、疾病控制12例（46.42%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）毒副作用：观察组1～2级口腔粘膜炎4例，恶心呕吐4例，对照组1～2级口腔粘膜炎15例，恶心呕吐11例，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组3～4级中性粒细胞减少发生2例，对照组9例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）生存时间：随访4～26个月，观察组死亡21例，存活9例；对照组死亡22例，存活6例。无进展生存期：观察组平均3.5±1.1个月，对照组3.3±1.1个月，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组总生存期平均8.1± 2.5个月，对照组平均为7.8±2.4个月，观察组总生存期优于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期结直肠癌，疗效不低于FOLFIRI方案，治疗方便且安全低毒，可作为一线FOLFOX、XELOX方案化疗失败后二线治疗方案的选择。

[关键词]结肠癌；直肠癌；纤维结肠镜检查；伊立替康；雷替曲塞；毒副作用

结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势。对于晚期结直肠癌化疗仍是主要的手段之一。雷替曲塞是胸苷酸合酶抑制剂，抗肿瘤作用比5-FU强，且一个疗程中只需15分钟静滴注给治疗带来极大的便利。我科2009年2月—2013年2月收治复发及转移性结直肠癌患者58例，本研究用FOLFIRI标准治疗方案作对照，观察雷替曲塞联合CPT-11二线治疗晚期结直肠癌的疗效及相关不良反应，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料结直肠癌患者58例，男39例，女19例；年龄43～76岁，中位年龄52岁。原发结肠肿瘤34例，原发直肠肿瘤24例。体力状况按ECOG评分标准为0分12例，1分46例。随机分为观察组即伊立替康联合雷替曲塞组30例，对照组即FOLFIRI标准观察组28例。行手术患者45例，晚期未行手术13例。均经纤维结肠镜及病理证实，至少有1个可测量病灶，患者预期生存期超过3个月；血常规及心、肺、肝、肾功能正常。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2方法（1）治疗方法：观察组采用伊立替康180mg/m2，90min滴注完毕，d1；雷替曲塞3mg/m2，滴注15min以上，d1。对照组采用静脉持续滴注伊立替康180mg/m2，90min滴注完毕，d1；亚叶酸钙0.1g静脉滴注d1～5；氟尿嘧啶500mg/m2，静脉滴注d1～5。两组常规应用止吐药物，21天重复，应用2个周期评价疗效，直至疾病进展或无法耐受毒副作用，最多化疗6个周期。（2）疗效及毒副作用判定标准：近期疗效依据WHO实体瘤疗效评价标准进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。毒副作用根据美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC-AE 3.0）进行评价，分为0～4级。

1.3统计学处理采用SPSS19.0统计软件，计数资料采用率表示，组间差异性比较采用χ2校验，计量资料以x-±s表示，组间差异性比较采用配对t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组治疗效果比较观察组总有效8例（26.66%）、疾病控制16例（53.33%），对照组总有效5例（17.86%）、疾病控制12例（42.86%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2毒副作用观察组1～2级口腔粘膜炎4例，恶心呕吐4例，对照组1～2级口腔粘膜炎15例，恶心呕吐11例，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组3～4级中性粒细胞减少发生2例，对照组3～4级中性粒细胞减少发生9例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1　两组用药后治疗效果比较（例）

表2　两组毒副反应比较（例）

2.3生存时间两组患者随访4～26个月，中位随访时间10个月，无失访病例。至2013年7月15日止，观察组死亡21例，存活9例；对照组死亡22例，存活6例。观察组无进展生存期平均3.5±1.1个月，对照组3.3±1.1个月，差异无统计学意义（t=2.2315，P＞0.05）。观察组总生存期平均8.1±2.5个月，对照组平均为7.8±2.4个月，观察组总生存期优于对照组，但差异无统计学意义（t=1.6892，P＞0.05）。

3　讨　论

我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐步上升趋势，成为危害我国居民健康的主要恶性肿瘤之一[1]。目前晚期肠癌一线化疗多数选择FOLFOX（FOLFOX4、mFOLFOX6）、XELOX方案。一线方案化疗失败后，以伊立替康为主的化疗方案为标准的二线选择，包括伊立替康单药或FOLFIRI方案，有效率仅4% ～10%，无进展生存期为2.6～3.9个月[2-3]。但FOLFIRI方案治疗效果并不理想，且氟尿嘧啶持续泵入治疗不便，化疗间隙时间短，毒副反应明显，很多患者不能耐受。寻求高效低毒的化疗方案，以提高晚期结直肠癌的疗效成为当前迫切解决的热点之一。

雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，可以通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统进入细胞内。雷替曲塞迅速代谢为多谷氨酸类化合物，进而抑制胸苷酸合酶的活性，并可长时间潴留在细胞内发挥作用[4-5]。有研究表明[6-7]，雷替曲塞对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-FU，且CPT-11和雷替曲塞联合应用具有显著的协同作用。5项大型的Ⅱ期临床试验和4项大规模Ⅲ期临床对照试验均证实，雷替曲塞对比5-FU/LV方案的疗效相当，毒性可预测并处理，用药方便，花费较少。因此，在全球29个国家或地区被批准上市应用[8-11]。

伊立替康（CPT-11）是拓扑异构酶I的特异性抑制剂，通过由拓扑异构酶I和DNA形成的复合体的稳定结合，引起DNA单链断裂，最终导致细胞死亡。其在体内的代谢产物为SN-38，体外实验表明，SN-38与雷替曲塞具有协同抗肿瘤作用，且其作用与给药顺序有关，应先给予CPT-11[12]。

本研究中CPT-11联合雷替曲塞组成的二线方案有效率为26.66%，对照组FOLFIRI方案有效率为17.86%，尽管差异无统计学意义，但有延长趋势；其中恶心呕吐、口腔粘膜炎的发生率明显下降，差异有统计学意义。本研究中恶心、呕吐反应予以加强止吐剂及激素应用后症状缓解。其中肝功能异常患者临床无明显不适症状，予以护肝降酶治疗后肝功能可恢复。中性粒细胞减少患者予以集落刺激因子应用后可升至正常。同时，加强消毒隔离预防感染，治疗过程中无1例患者因毒副反应明显而终止治疗，无治疗所致的相关性死亡。对于大部分患者化疗方案的选择还需考虑很多其他因素，比如化疗对生活质量的影响、经济因素、家庭组员参与的意愿等。Young 等[13]研究发现，在选择雷替曲塞和其他以5-FU为基础的化疗方案时，若考虑不良反应和用药方便，91%的患者会选择雷替曲塞。

综上所述，伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期结直肠癌，疗效不低于FOLFIRI方案。不良反应可以耐受，治疗方便且无需亚叶酸钙增敏，尤其适于不能耐受长期输液的患者。可作为一线FOLFOX、XELOX方案化疗失败后二线治疗方案的选择。

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[收稿日期]2014-11-24

[文章编号]1006-2440（2015）01-0056-03

[文献标志码]B

[中图分类号]R735.3+5