罗 君，卢平平，方 宇，朱育林 ，曾 卓

(华南师范大学化学与环境学院，广州510006)

多组分反应(简称MCR)是指把3 种或者3 种以上起始原料一次或依次加入反应瓶中，不进行中间体的分离，一锅法生成一个最终产物［1－2］. 由于MCR 一次性形成了数个化学键，且无需分离出中间体，减少了分离操作，提高了反应效率［3］. 跟传统的二组分反应相比，其优势显而易见.例如，MCR 反应一般具有产率较高、对环境污染小、反应条件温和、操作简单、易于实现工业化、原子经济性、在固相和液相中均可实施等优点，同时，MCR 底物适应性广，通过底物的自由改变可以引起合成多样性分子，是合成复杂多样分子的有效途径之一［4－5］.

喹啉类化合物是一类重要的芳香杂环化合物，其名字来源于抗疟药物奎宁(quinine)［6］.喹啉本身是一个具有较强活性的环核［7］，将喹啉环引入一个化合物的分子后，会表现出抗菌［8］、镇痛［9］、抑制HIV 病毒［10］及抗乙肝病毒活性［11］、抗肿瘤、预防和治疗癌症［12］、精神分裂［13］、疟疾［14］等疾病，许多小分子药物经喹琳环修饰后其生理活性也可以提高，增强药效，使喹啉类化合物成为应用广泛的一类药物［15］.具有喹啉环结构的衍生物在医疗保健［16］、材料［17］、农业发展［18］、化学助剂［19］、添加剂等领域都显示出非常广泛的应用和发展前景［20］.

吡喃类喹啉和呋喃类喹啉化合物的合成方法，一般通过氮杂的Diels-Alder 反应(Aza Diels-Alder Reaction)［21］.其中，分为亚胺作为亲双稀体的Diels-Alder 反应和芳基亚胺作为双稀体的Imino-Diels-Alder 反应.催化此类反应的催化剂包括Lewis 酸如SbCl3［22］、VCl3［23］;固体酸如磷钼酸［24］、质子酸［25］.但是以上酸性催化剂中，质子酸催化有机反应副反应多、后处理工艺复杂、对反应设备腐蚀严重、对环境污染严重;而某些固体酸和Lewis 酸催化剂原料难得、催化效率低等.因此，寻找价廉、高效、反应条件温和的催化剂有重要意义［26］.

近些年，在有机合成中，钯作为催化剂用来催化构成新的C—C 键已应用广泛［27］. 因此，本研究课题组决定将中性催化剂PdCl2引入到芳香醛、芳香胺和二氢呋喃或和二氢吡喃的反应中，以寻求合成呋喃或吡喃类喹啉类化合物的新方法. 本文采用微量的氯化钯/苄基三乙基氯化铵为复合催化剂，用量少，原料廉价易得，反应条件温和，底物适用性强，后处理简单，催化活性较高.

1 实验部分

1.1 试剂

所用试剂均为市售化学纯或分析纯.其中液体芳香醛、芳香胺反应前经重蒸;固体芳香醛和苯胺经重结晶，乙醇等有机溶剂经干燥纯化处理.

1.2 合成方法

在50 mL 圆底烧瓶内依次加入芳香胺(1，10 mmol)，芳香醛(2，10 mmol)，2，3-二氢呋喃(3a，12 mmol)，3，4-二氢吡喃(3b，12 mmol)，溶剂乙腈(4，10 mL)，催化剂氯化钯(5，0.002 g)和苄基三乙基氯化铵BTEAC(6，0.12 g)，以一锅煮的方法，加热，搅拌，回流，反应2 ～12 h，有固体析出.溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水碳酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发溶剂得到粗产品，然后所得固体和旋转蒸发所得粗产品合并一起，用无水乙醇重结晶，得到产物7(图1).

图1 反应方程式Figure 1 Reaction scheme

1.3 分析测试方法

(1)核磁共振分析:1H NMR，13C NMR 由Bruker AV-400 核磁共振仪测定，以CDCl3为溶剂，并以TMS 为内标，在400 MHz 和101 MHz 下测定.

(2)质谱分析:美国THEROMO LCQ DECA XP MAX 质谱仪，采用软电离喷雾源(ESI)进行测试.由于目标化合物都含有碱性官能团仲胺基，故采用正离子ESI-MS 的方法.

(3)红外光谱分析:德国RUKER VECTOR33 型傅里叶红外光谱仪，在400.0 ～4 000.0 cm－1范围内扫描，用溴化钾压片法测定.

(4)X-射线单晶衍射测试:目标化合物7 溶解于乙醇中，在室温条件下缓慢挥发得到单晶，用X-射线单晶衍射进行测试.

(5)化合物熔点:采用毛细管法测定.

1.4 反应影响因素讨论

1.4.1 催化剂的种类对反应的影响 采用不同的二价钯催化剂做对比实验，以对氯苯胺1(10 mmol)，间硝基苯甲醛2(10 mmol)和2，3-二氢呋喃3(12 mmol)为原料，在乙腈溶剂中反应3 h，以探讨最佳的催化剂.

1.4.2 氯化钯用量对反应的影响 按照上述实验步骤，以对氯苯胺1(10 mmol)，间硝基苯甲醛2(10 mmol)，2，3-二氢呋喃3(12 mmol)为标准反应，加入原料质量的10%苄基三乙基氯化铵在反应中，分别加入不同量的氯化钯做对比实验，探讨氯化钯用量对反应的影响.

1.4.3 复合催化剂种类以及用量对反应的影响按照上述实验步骤，以对氯苯胺1(10 mmol)，间硝基苯甲醛2(10 mmol)，2，3-二氢呋喃3(10 mmol)为标准反应.在各反应中分别加入不同的复合催化剂的种类以及用量，探讨复合催化剂种类以及用量对反应的影响.

2 讨论与结果

2.1 催化剂的种类对反应的影响

由于二价钯在空气中能稳定存在且溶于大多数有机溶剂，并且具有很强的亲电性，容易与富电子的有机化合物，如烯烃、炔烃、芳烃形成络合物，该络合物是催化反应的重要中间体.例如:PdCl2容易与配体L 形成L2PdCl2类型的二价钯络合物，PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2和PdC12(RCN)2都是很常见的二价钯络合物，它们在有机反应中常作为催化剂使用来催化不同的反应.因此本文选用二价钯作为催化剂.

不同的二价钯催化剂在相同条件下，催化同一反应时，具有不同的结果(表1)，其中用PdCl2催化的反应产率最高，催化效果最好. 因此，本实验采用PdCl2为此反应的催化剂.

表1 不同催化剂对产率的影响Table 1 The influence of catalysts on the yield

2.2 氯化钯用量对反应的影响

不使用氯化钯时(表2)，反应不能进行;氯化钯的用量小于0.002 g 时，增加氯化钯用量，反应愈来愈趋向完全，反应产率越来越高;氯化钯的用量达到0.002 g 后，对反应产率影响不大;结合经济原则考虑，反应中氯化钯适宜量为0.002 g.

表2 氯化钯的量对反应的影响Table 2 Effects of the amount of palladium chloride on reaction

2.3 复合催化剂种类以及用量对反应的影响

不加复合催化剂苄基三乙基氯化铵，反应无法进行(表3);加其他的复合催化剂，生成的产物不是目标产物，而是另一种多苯环结构类化合物;由此可知，复合催化剂对本反应的影响很大，最佳的复合催化剂是苄基三乙基氯化铵.

表3 复合催化剂种类以及用量对反应产率的影响Table 3 Influence on catalyst typers and amount on the reaction yield

进一步优化本反应，探讨复合催化剂的用量对反应产率的影响(表3)，苄基三乙基氯化铵BTEAC的用量在超过原料的5%以后，对反应产率的影响不大;而低于原料的5%时，反应不完全，降低了反应的产率;从经济角度以及反应完成的程度考虑，反应中所加苄基三乙基氯化铵BTEAC 适宜量为原料的5%.

2.4 底物的拓展

反应底物的适用范围非常广泛，无论是吸电子取代基、给电子取代基的芳香醛，还是间位取代或对位取代的芳香醛，亦或是杂芳醛都可以高产率高纯度地得到相应的一系列呋喃和吡喃类喹啉类化合物.但从表4 中可知，当取代基为NO2和Br 时，间位取代的芳香醛比对位取代的反应时间长、产率低;而当取代基为CH3、OCH3、Cl 和F 时，间位取代的芳香醛不发生反应，只有对位取代的才能发生反应.由此可见，间位取代基的芳香醛反应时间比对位的长，反应难度也有所增加，反应成功率降低. 同样，对于不同取代基的苯胺也取得了满意的效果，无论是吸电子取代基还是供电子取代基都使反应成功，但苯胺取代基的位置只能在对位.

2.5 目标化合物所测数据

所测的部分目标化合物核磁共振氢谱、碳谱、红外、熔点、质谱数据如下所示:

4-(4-Chlorophenyl)-2，3，3a，4，5，9b-hexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7a):

表4 目标化合物7 的合成反应结果Table 4 Target compounds 7 synthesis results

M. p. 148.6 ～149.1 ℃;IR (KBr):v，cm－1:3 321，2 929，2 880，1 609，1 488，1 086，753.1H NMR(CDCl3，400 Mz)，δ:7.42 ～7.34 (m，5H)，7.16 ～7.08 (m，1H)，6.84 ～6.79 (m，1H)，6.65～6.60 (m，1H)，5.27 (d，J=7.6 Hz，1H)，4.68(d，J=3.2 Hz，1H)，3.87 ～3.69 (m，3H)，2.79～2.71 (m，1H)，2.21 ～2.11 (m，1H)，1.54 ～1.47 (m，1H).13C NMR (CDCl3，100 Mz)，δ:144.6，140.7， 133.2， 131.2， 130.1， 129.6，128.8，128.4，127.8，122.6，119.4，115.0，75.8，66.7，56.9，45.6，24.5. MS (ESI)(m/z)Calcd for［M+H］+:286.09;Found:［M+H］+:286.43.

4-(4-Nitrophenyl)-2，3，3a，4，5，9b-hexahydrofuro［3，2－c］quinoline(7b):

M. p. 217.3 ～218.5 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:8.26 (d，J =8.1 Hz，2H)，7.65 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.42 (d，J =7.2 Hz，1H)，7.16(t，J =7.7 Hz，1H)，6.85 (t，J =7.5 Hz，1H)，6.67 (d，J =7.8 Hz，1H)，4.61 (d，J =4.4 Hz，1H)，4.20 (ddd，J =25.1，24.3，17.0 Hz，1H)，4.06 (dd，J =14.3，7.3 Hz，1H)，3.94 (d，J =11.1 Hz，1H)，3.86 (dd，J=15.2，8.5 Hz，1H)，2.45 (dd，J = 16.0，9.4 Hz，1H)，2.09 ～1.99(m，1H)，1.70 ～1.63 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M + H］+:296.32;Found:［M + H］+:297.12.

4-(3-Bromophenyl)-8-methyl-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7f):

M. p. 164.3 ～165.2 ℃;1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ:7.64 (t，J=1.7 Hz，1H)，7.44 (ddd，J=7.9，1.9，1.0 Hz，1H)，7.39 (d，J =7.7 Hz，1H)，7.25 (dd，J=10.2，5.5 Hz，1H)，7.16 (d，J =1.5 Hz，1H)，6.91 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H)，6.54 (d，J =8.1 Hz，1H)，5.24 (d，J =8.0 Hz，1H)，4.62 (d，J =3.0 Hz，1H)，3.83 (td，J =8.5，3.3 Hz，1H)，3.76 ～3.66 (m，2H)，2.76(dtd，J=11.0，8.1，3.1 Hz，1H)，2.26 (s，3H)，2.17 (ddd，J =19.4，12.0，8.9 Hz，1H)，1.56 ～1.46 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M +H］+:344.25;Found:［M+H］+:344.06.

4-(4-Chlorophenyl)-8-methyl-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7h):

M. p. 155.1 ～156.1℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.44 ～7.32 (m，4H)，7.19 (d，J =31.6 Hz，1H)，6.93 (dd，J=19.2，7.9 Hz，1H)，6.55 (dd，J =14.4，8.1 Hz，1H)，4.60 (dd，J =30.2，3.8 Hz，1H)，4.02 (dd，J =14.5，8.3 Hz，1H)，3.83 (td，J=8.9，5.7 Hz，1H)，3.79 ～3.66(m，2H)，2.52 ～2.31 (m，1H)，2.27 (s，3H)，2.01 (dt，J=14.5，8.7 Hz，1H)，1.72 ～1.60 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M + H］+:300.11;Found:［M+H］+:300.07.

4-(4-Fluorophenyl)-8-methyl-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7i):

M.p.158.1 ～159.2 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.41 (dd，J =8.5，5.5 Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.08 (t，J=8.6 Hz，2H)，6.95 (d，J =6.5 Hz，1H)，6.56 (d，J=8.1 Hz，1H)，4.58 (d，J=5.1 Hz，1H)，4.02 (td，J=8.4，6.1 Hz，2H)，3.83 (td，J=8.9，6.2 Hz，1H)，3.75 (d，J=11.1 Hz，1H)，2.45 ～2.38 (m，1H)，2.27 (s，3H)，2.05 ～1.97 (m，1H)，1.70 ～1.61 (m，1H). MS(ESI)(m/z)Calcd for［M +H］+:284.34;Found:［M+H］+:284.14.

8-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7j):

M. p. 210.5 ～211.3 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:8.25 (d，J =8.6 Hz，2H)，7.64 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.23 (s，1H)，6.97 (d，J =8.0 Hz，1H)，6.59 (d，J=8.1 Hz，1H)，4.58 (d，J=5.1 Hz，1H)，4.05 (dd，J =14.3，8.4 Hz，2H)，3.90 (d，J =10.9 Hz，1H)，3.85 (dd，J =15.2，8.9 Hz，1H)，2.45 (dt，J=5.3，4.1 Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.02 (dt，J =22.5，8.7 Hz，1H)，1.66(dd，J=14.0，7.4 Hz，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for［M+H］+:311.35;Found:［M+H］+:311.13.

5-(4-Chlorophenyl)-9-methyl-3，4，4a，5，6，10bhexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7r):

M. p. 164.1 ～165.2 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.34 (q，J = 8.5 Hz，4H)，7.04 (s，1H)，6.91 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.46 (d，J =8.1 Hz，1H)，4.66 (d，J = 10.8 Hz，1H)，4.34 (d，J=2.6 Hz，1H)，4.09 (d，J =9.1 Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.71 (td，J =11.6，2.4 Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.04 ～2.01 (m，1H)，1.79 (dd，J =25.4，13.1 Hz，1H)，1.64 (tt，J =13.3，4.6 Hz，1H)，1.43 (d，J =13.6 Hz，1H)，1.33 (d，J =12.8 Hz，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M +H］+:314.13;Found:［M+H］+:314.03.

5-(4-Bromophenyl)-9-chloro-3，4，4a，5，6，10bhexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7w):

M. p. 178.5 ～179.4 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.49 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.27 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.19 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.03(dd，J=8.6，2.4 Hz，1H)，6.46 (d，J =8.6 Hz，1H)，4.64 (d，J = 10.6 Hz，1H)，4.32 (d，J =2.7 Hz，1H)，4.06 (d，J =18.3 Hz，1H)，3.70(td，J = 11.5，2.5 Hz，1H)，2.02 ～1.99 (m，1H)，1.81 ～1.74 (m，1H)，1.65 (tt，J =13.3，4.6 Hz，1H)，1.44 (d，J=14.0 Hz，1H)，1.37 ～1.34 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M +H］+:379.02;Found:［M+H］+:379.13.

9-Chloro-5-(p-tolyl)-3，4，4a，5，6，10b-hexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7x):

M. p. 162.2 ～163.3 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.28 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.20 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.19 (s，1H)，7.18 (s，1H)，7.03(dd，J=8.6，2.2 Hz，1H)，6.45 (d，J =8.6 Hz，1H)，4.65 (d，J=10.7 Hz，1H)，4.35 (d，J=2.5 Hz，1H)，4.08 (d，J=22.0 Hz，2H)，3.71 (td，J=11.6，2.3 Hz，1H)，2.37 (s，3H)，2.04 (d，J=12.6 Hz，1H)，1.83 (dd，J =25.5，12.8 Hz，1H)，1.65 (tt，J=13.5，4.8 Hz，1H)，1.48 (d，J=15.9 Hz，1H)，1.34 (d，J =13.4 Hz，1H). MS(ESI)(m/z)Calcd for［M +H］+:314.13;Found:［M+H］+:314.82.

9-Chloro-5-(3-nitrophenyl)-3，4，4a，5，6，10bhexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7y):

M. p. 182.5 ～183.7 ℃1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:8.29 (s，1H)，8.19 (d，J =8.2 Hz，1H)，7.73 (d，J =7.6 Hz，1H)，7.56 (t，J =7.9 Hz，1H)，7.22 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.06 (dd，J=8.6，2.3 Hz，1H)，6.51 (d，J =8.6 Hz，1H)，4.80 (d，J=10.5 Hz，1H)，4.35 (d，J =2.5 Hz，1H)，4.09 (d，J =19.5 Hz，2H)，3.72 (td，J =11.4，2.3 Hz，1H)，2.08 (d，J =8.3 Hz，1H)，1.82 (dd，J =25.0，13.3 Hz，1H)，1.74 ～1.67(m，1H)，1.41 (s，2H). MS (ESI)(m/z)Calcd for［M+H］+:345.10;Found:［M+H］+:345.19.

2.6 X－射线单晶衍射测试

用X-射线单晶衍射，对化合物7 的单晶进行测试.结果显示:化合物7d、7g、7k 是具有相同结构的呋喃类喹啉化合物.7d、7g、7k 分子中都含有1个四氢呋喃喹啉环和1个苯环，这2个环通过C—C 键连接，同时，与化合物7g 晶体结构的区别在于化合物7d、7k 的不对称结构单元中含有2个分子(图2).

图2 化合物7d、7g、7k 的分子结构图Figure 2 Compounds 7k，7g and 7k molecular structures

2.7 反应机理推测

通过查阅相关的文献以及实验验证，作者推测了该反应合成时的可行性反应机理.以苯胺、苯甲醛和2，3-二氢呋喃反应为例，该反应经历的是，苯胺和苯甲醛在PdCl2与BTEAC 的作用下，反应生成不稳定中间体A，然后迅速脱水转化成中间体B，中间体B 立刻与2，3-二氢呋喃发生Aza Diels-Alder 反应，生成中间体C，中间体C 互变异构得到最终的目标产物D(图3).

3 结论

图3 反应机理Figure 3 Reaction mechanism

以PdCl2为催化剂，通过Aza Diels-Alder 反应高产率的合成呋喃或吡喃类喹啉，共合成了26个呋喃和吡喃类喹啉类化合物，其中12个为新化合物. 目标化合物都通过熔点仪、IR、1H NMR、13C NMR、MS等进行测试分析，确定了化合物的结构，并通过得到的3个单晶结构进行了进一步验证. 本文所用的催化剂最大特点就是缩短反应时间，氯化钯也是一种中性催化剂，能够回收再利用且不会污染环境.

另外，本实验操作简便，条件温和，产品的后处理容易，产率较高. 通过一系列的对比试验，确定了较好的反应条件，提高了目标产物的产率，为喹啉类新药的研究开发等提供了实验和理论依据.

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