沈秉正，宋金春，张玲莉，雷嘉川，杨 健，郭咸希，施 偲，肖宇博

(武汉大学人民医院药学部，湖北武汉 430060)

随着临床上抗生素的广泛使用，其不良反应(ADR)的报道的也逐渐增多［1］。然而在一项以患者家属为对象的问卷调查中，知道服用药品可能会发生不良反应的占83.33%，但能正确理解ADR概念的人群只有55.11%，有83.33%的人在购买药品时阅读说明书，但从药品说明书中获取ADR的信息的只占被调查人数的44.62%［2］。自1984年Brotherton等［3］首次报道亚胺培南可诱发癫痫以来，世界其它国家也相继报道了类似的不良反应。同其它β-内酰胺类抗生素相似，该药可产生中枢神经系统不良反应。最典型的中枢系统不良反应为癫痫，用药后7 d最易发生，其发生率约为0.2% ～3%［4］。笔者作为一名临床药师参与了两例术后使用亚胺培南/西司他丁抗感染治疗诱发中枢系统不良反应患者处置、治疗过程，医师听取了临床药师的建议，患者得到了及时并有效的治疗。通过对病例的用药进行分析和讨论，说明临床药师在药物治疗中有着重要作用，是临床治疗团队中不可或缺的一员。

亚胺培南/西司他丁是一种广谱的β-内酰胺类抗生素，含有两种成分:(1)亚胺培南，为碳青霉烯类抗生素—亚胺硫霉素;(2)西司他丁钠，为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。该药中亚胺培南与西司他丁的质量比为1∶1，通过抑制细菌细胞壁的合成起到杀菌的作用，能够杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧菌和厌氧病原菌。其对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌(包括部分产酶菌株)、大肠杆菌、克雷伯杆菌、不动杆菌部分菌株、脆弱拟杆菌及其他拟杆菌、消化球菌和消化链球菌的部分菌株、粪链球菌、表皮链球菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙雷杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、气性坏疽杆菌、难辨梭菌等敏感。

1 病例资料

1.1 病例1 患者，女，49岁，腹腔镜下行子宫肌瘤剔除术，术后第3天出现发热，体温38.4℃，脉搏每分钟82次，呼吸每分钟23次，血压130/80 mmHg。血常规:WBC 13.5×109·L－1，Neu 78.6%，LYM 17.4%，RBC 4.4 × 1012·L－1，Hb 108 g·L－1，PLT 210 × 109·L－1，CRP 18.6 mg·L－1。ESR 129 mm·h－1。降钙素原(PCT)0.395 μg·L－1(参考值:＞0.1提示细菌或/和真菌感染;＞0.5提示败血症)。Cr 149 μmol·L－1。1，3-β-D 葡聚糖(G 试验)10.4 ng·L－1(参考值:健康人群 ＜10 ng·L－1;病变观察期 10 ～20 ng·L－1;深部真菌感染＞20 ng·L－1);半乳甘露聚糖抗原(GM试验)0.2，考虑为细菌感染。

临床医师给予头孢唑肟(皮试结果阴性)2 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，q d，使用4 d患者无明显好转。血培养结果:鲍曼不动杆菌(+++)、金黄色葡萄球菌(+)。药敏试验表明，仅亚胺培南/西司他丁对血培养阳性的鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌敏感。临床医师给予亚胺培南/西司他丁(皮试结果阴性)1.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注(每分钟20滴)，q8h，术后第11天(使用泰能第4天)出现上肢抽搐，双眼凝视，呼之不应，持续约3 min后缓解。立即给予吸氧、心电监护、苯巴比妥钠注射液(0.1 g，i.m.)治疗。心电监护显示:心率每分钟 104次，SpO295%，呼吸每分钟21次，血压145/88 mmHg。

抗感染专业临床药师会诊后给予以下建议:(1)根据患者的用药情况及临床表现考虑为亚胺培南/西司他丁诱发的中枢系统不良反应;(2)建议立即停用亚胺培南/西司他丁;(3)考虑到该患者先前使用第三代头孢菌素(头孢唑肟)效果欠佳，且药敏实验结果表明致病菌对碳青霉烯类药物敏感，建议将亚胺培南/西司他丁更换为中枢神经系统不良反应发生率较小的美罗培南进行抗感染治疗。密切关注该患者的临床表现及各项生命体征。临床医师听取了药师的用药建议使用美罗培南1.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注(每分钟20滴)，q8h。患者未出现中枢系统不良反应，继续治疗4 d，患者各项生理指标、血生化结果正常。

1.2 病例2 患者，女，30岁，因孕周39周，阴道流水约3 h后来我院就诊，行B超检查示:双顶径9.5 cm，羊水少，脐带绕颈1周。入院检查，体温37.1℃，脉搏每分钟85次，呼吸每分钟19次，血压115/75 mmHg。血常规、尿常规、肝功能、肾功能均正常。胎心音每分钟152次，宫口已开2 cm，胎膜已破，给予头孢硫脒(皮试结果阴性)2 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，急行剖宫产取出一男婴，体重3.2 kg。手术顺利，术中出血约300 mL，术后安返病房，给予缩宫对症支持治疗。术后第3天出现发热，体温39.8℃，WBC 15.18 ×109·L－1，Neu%82.6%，LYM 11.50%，CRP ＞200.00 mg·L－1，hs-CRP ＞ 5.00 mg·L－1，PCT 0.460 μg·L－1(参考值:＞0.1 μg·L－1提示细菌感染，＞0.5 μg·L－1提示败血症)。

临床医师给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠(皮试结果阴性)1.5 g溶于5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，q12h。使用5 d(术后第8天)患者无明显好转。血培养结果:大肠埃希菌(++)。药敏试验表明，该菌株仅对亚胺培南/西司他丁敏感。临床医师给予亚胺培南/西司他丁(皮试结果阴性)1.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注(每分钟20滴)，q8h，使用第7天(术后第15天)出现四肢阵发性抽搐、肌张力升高。立即给予吸氧、心电监护、苯巴比妥钠注射液(0.1 g，i.m.)治疗。心电监护显示:心率每分钟 98 次，SpO298%，呼吸每分钟23次，血压130/85 mmHg。

临床药师认为该患者出现的四肢阵发性抽搐、肌张力升高是药源性不良反应，建议立即停用亚胺培南/西司他丁，换用另一种碳青霉烯类抗生素—美罗培南继续治疗，密切关注病人病情变化。临床医师听取了药师的建议，换用罗培南1.0 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注(每分钟20滴)，q8h，继续治疗。该患者未出现上述情况，继续治疗10 d，病愈出院。

2 讨论

上述两个病例患者均为术后继发性感染，为院内获得性感染。使用第三代头孢菌素(头孢唑肟、头孢哌酮/舒巴坦)治疗效果均不理想。药敏实验结果表明病原菌为仅对碳青霉烯类抗生素敏感的耐药菌株。临床医师根据血培养及药敏结果选用亚胺培南/西司他丁行抗感染治疗符合用药指征和相关治疗原则。中枢神经系统的不良反应是列入该药说明书中的不良反应之一。患者中枢神经系统的病理改变、肾功能不全、给药剂量超过患者的耐受极量、年龄、血脑屏障(BBB)损害、使用能够诱发癫痫的药物(如茶碱类平喘药、免疫抑制剂环孢素等)均是该药诱发中枢神经系统不良反应的高危因素。病例1中的患者血清肌酐Cr 149 μmol·L－1(正常值:54 ～133 μmol·L－1)，表明该患者肾脏功能不全。病例二患者由于剖宫产后其身体各项机能尚未恢复，正常给药剂量超过了其耐受的极量而导致该药的中枢神经系统不良反应的发生。

亚胺培南/西司他丁诱发中枢神经系统不良反应的机制可能与兴奋神经元以及干扰γ67氨基丁酸(GABA)介导的抑制性神经传导通路有关［5－6］。亚胺培南/西司他丁对中枢系统中的抑制性递质的亲和力比其它β－内酰胺类抗生素强，阻断GABA介导的抑制性通路，使得中枢兴奋作用增强，因而中枢神经系统中GABA的减少是该药诱发癫痫的主要原因［7－8］。

上述两个病例，出现中枢神经系统不良反应后，临床药师依据Naranjo评分表认为是药物不良反应事件，病例1及病例2的评分分别为5分和6分(表1)，药师据此建议立即停用亚胺培南/西司他丁，并对症支持治疗。根据病原微生物培养结果及药敏实验建议换用同类的另一种碳青霉烯类药物(美罗培南)，其原因在于(1)美罗培南很少引起中枢神经系统不良反应;(2)相对于亚胺培南/西司他丁，美罗培南的另一个优点是可高速静脉给药，而不增加恶心和呕吐的风险。碳青霉烯类抗生素的中枢神经系统不良反应与其结构中的C2的侧链结构有关(图1)美罗培南C2侧链基团的碱性较之亚胺培南弱，使得美罗培南对γ-GABA受体的亲和力较弱［9－10］。此外，De Sarro 等［11］的研究排除了亚胺培南/西司他丁中肾肽酶抑制剂西司他丁诱发中枢神经系统不良反应的可能。

3 结论

随着细菌耐药性的逐渐增强，碳青霉烯类抗生素亚胺培南的使用频率及范围逐渐增加，其不良反应的发生也逐渐增加。本文通过使用亚胺培南/西司他丁治疗术后继发院内获得性耐药菌感染时出现的药源性中枢神经系统不良反应的发生、处理及转归说明:(1)使用亚胺培南/西司他丁时，患者应有明确的用药指征;(2)使用前应详细询问患者是否有中枢神经系统疾病病史;(3)对于肾脏功能不全者应谨慎用药，并减少剂量或降低给药频率(延长给药的间隔时间);(4)一旦发生不良反应应立即停药，并对症支持治疗，密切关注患者各项生理指标及病情变化。此外，还需注意药物相互作用及配伍:(1)已有使用更昔洛韦(丙氧鸟苷)和亚胺培南/西司他丁静脉滴注引起患者癫痫发作的报道，对于此种情况除非益处大于危险，否则不应伴随使用;(2)亚胺培南/西司他丁不得与含乳酸钠的输液或其他碱性药液相配伍。

表1 Naranjo评分表

［1］储洁琼，刘 俊，汪魏平.400例抗菌药物不良反应报告分析［J］.安徽医药，2013，17(6):1076 －1078.

［2］刘晓鸿，秦 侃，李 磊.当前社会大众对ADR概念理解的调查分析［J］.安徽医药，2013，17(11):1981 －1983.

［3］Brotherton TJ，Kelber RL.Seizure-like activity associated with imipenem［J］.Clin Pharm，1984，3(5):536 －540.

［4］梁虹艺，陈文颖.临床药师参与亚胺培南西司他丁诱发癫痫治疗1 例［J］.广东药学院学报，2014，30(2):214－215.

［5］Wu Y，Chen K，Shi Z，et al.A Retrospective Study on the Incidence of Seizures Among Neurosurgical Patients who Treated with Imipenem/Cilastatin or Meropenem ［J］.Curr Pharm Biotechnol，2014，15(8):685 －690.

［6］Cannon JP，Lee TA，Clark NM，et al.The risk of seizures among the carbapenems:a meta-analysis［J］.J Antimicrob Chemother，2014，69(8):2043 －2055.

［7］张晓燕，杜 慧，任 俊，等.亚胺培南西司他丁钠致认知障碍1例［J］.河北医药，2014，36(12):1915－1916.

［8］Hornik CP，Herring AH，Benjamin DK Jr，et al.Adverse events associated with meropenem versus imipenem/cilastatin therapy in a large retrospective cohort of hospitalized infants［J］.Infect Dis J，2013，32(7):748 －753.

［9］王 鹤，王 超，黄光伟，等.注射用亚胺培南西司他丁钠诱发老年患者癫痫发作［J］.药物不良反应杂志，2013，15(5):280 －281.

［10］徐朝江.亚胺培南/西司他丁钠诱发癫痫5例［J］.医药导报，2012，31(10):1384 －1386.

［11］De Sarro G，Ammendola D，Nava F，et al.Effects of some excitatory amino acid antagonists on imipenem-induced seizures in DBA/2 mice［J］.Brain Res，1995，671(1):131 － 140.