马旖旎，刘 圣，耿魁魁，吴 妍，陈 辰，张哲弢

(安徽省立医院药剂科，安徽合肥 230036)

细胞毒性抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类化学药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。细胞毒性药物一直是治疗肿瘤的基础药物，在抗肿瘤药物中占有很大的比例，临床主要用于晚期恶性肿瘤病人(生存期通常较短)。此类药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞(尤其是代谢旺盛的细胞)产生影响，并且这类药物一旦通过皮肤接触或吸入等方式摄入低剂量就能造成包括生殖、泌尿及肝肾系统的毒害，具有致癌、致畸、生殖毒性。

目前资料表明，全世界恶性肿瘤死亡率仅次于心脑血管类疾病［1］，肿瘤患者日益增多，细胞毒性药物也被越来越广泛地应用于临床。细胞毒性药物在静脉用药过程中，药物稳定性受多种因素的影响，可能会导致药物含量变化、疗效降低或发生药物不良反应等，这要求从事静脉药物配置工作的药师及临床医师对该类常用药品的配伍稳定性及使用安全性有全面的了解与认识。为此，本文对影响细胞毒性药物配伍稳定性及使用安全性的常见因素进行总结归纳并探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集目前临床常用的、临用前需要进行调配的细胞毒性抗肿瘤药物的临床资料。

1.2 方法 参考药品说明书及其质量标准、《中国药典》2010版、《新编药物学》17版、《459种中西药注射剂配伍变化及临床应用检索表》、《药品注射剂使用指南》、《临床静脉用药调配与使用指南》与《注射药物相容性手册》等相关文献，并对资料进行提取和整理。

2 结果

2.1 溶媒选择 目前注射用无菌粉针的常用溶解溶剂主要包括药品自带的专用溶媒、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等，细胞毒性抗肿瘤药物的溶解和稀释用溶媒在药品说明书或其质量标准上一般都有明确的说明，以使成品输液更加稳定，毒副作用降到最低［2－4］。如丝裂霉素用5%葡萄糖注射液(玻璃)调配的稀释液(20～40 mg·L－1)可在室温下稳定存放3 h，而用0.9%氯化钠注射液(玻璃)调配的稀释液(40～600 mg·L－1)室温存放24 h，丝裂霉素降解小于10%。自带专用溶媒的药物一般不推荐用其他溶媒溶解或稀释。目前临床常用细胞毒性抗肿瘤药物溶解、稀释溶媒的选择具体见表1和表2。

2.2 成品输液稳定性 由于细胞毒性抗肿瘤药物对人体的危害及自身理化性质的特殊性，使其成品输液的保存及使用实现显得尤为重要。在不同条件下，不同时间内调配的成品输液物理、化学与生物稳定性不完全一样［5－6］，如用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液调配的卡铂稀释液，室温下保持8 h稳定，冷藏(4℃)则可保持24 h稳定;异环磷酰胺水溶液不稳定，须现配现用，稀释液应尽快使用;卡莫司汀对热极不稳定，超过32℃即分解，调配后的稀释液应避光保存和使用。成品输液需现配现用、4 h内使用及需避光的药物，见表3。

2.3 滴注时间 表4列举了不同抗肿瘤药物输注入人体所需的时间，如表中显示，滴注时间小于1 h的药物只占约三分之一，这说明大多数抗肿瘤药物的滴注时间要求较长，这样可以最大限度的降低对人体的毒副作用，提高人体对抗肿瘤药物的耐受性。如异环磷酰胺要求滴注时间为3～4 h，甲氨蝶呤、新福菌素、羟喜树碱要求滴注4 h以上，而氟尿嘧啶、硫酸长春地辛等滴注时间更是长达6 h以上。临床在使用这些药物时，严格控制滴速，达到滴注时间的要求，方能确保用药安全。

2.4 输注装置 输液装置对药物疗效的发挥也有很大的影响。目前我国临床上广泛使用的输液器由聚氯乙烯(PVC)材料制成，大部分药物可使用PVC、玻璃材质的装置。研究表明，高分子塑料容器在使用中可能释放对人体有危害的物质进入溶液，尤其是加入邻苯二甲酸二(DEHP)之后［7］，且高分子材料对药物有不稳定性。如丝裂霉素与0.9%氯化钠注射液(PVC)不相容，需要用玻璃材质的输液装置;奥沙利铂等铂类药物调配和输注时，不得使用含铝针头或注射用具;替尼泊苷和紫杉醇为了避免从容器中抽提出塑化剂邻苯二甲酸二酯(DEHP)，应使用不含DEHP的大容量灭菌容器，如玻璃或聚烯烃容器制备本品的溶液，同时应采用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管。一些对输注装置有特殊要求的抗肿瘤药物具体见表5。

表1 抗肿瘤药物无菌粉针注射用溶媒

表2 抗肿瘤药物稀释用溶剂

表3 抗肿瘤药物成品输液使用注意事项

表4 静脉用抗肿瘤药物滴注时间

3 讨论

3.1 控制滴速 大多数细胞毒性药物对滴注时间都有明确要求，不同药物其刺激性强弱、作用机制不同，选择不同给药速度对降低不良反应、提高疗效有着重要影响。如柔红霉素因对静脉有刺激，可致血栓性静脉炎，所以不建议静脉滴注，确需滴注时，用0.9%氯化钠注射液调配的250 mL稀释液，应在1 h内滴注完毕，随后用0.9%氯化钠注射液冲洗血管。类似药物还有长春碱类、丝裂霉素等。有些药物为了确保安全性，降低毒性，须通过长时间给药方可达到治疗目的，如氟尿嘧啶、奥沙利铂、长春地辛、甲氨蝶呤等。

表5 对输注装置有特殊要求的抗肿瘤药物

3.2 成品输液的保存和使用 细胞毒性药物因其特殊性，一般需遵循现配现用原则［8］，如环磷酰胺、多柔比星、奥沙利铂、氮芥等。即使不能现配现用，也应以适当的环境妥善保管，一般需2～8℃冷藏，有些药物明确要求需要避光，如尼莫司汀遇光易分解，水溶液不稳定，溶解后应尽快使用，用0.9%氯化钠注射液调配的稀释液冷藏、避光放置应不超过8h，以避免效价降低和不良反应增加。

3.3 溶媒适宜性 抗肿瘤药物常用的注射用溶媒和稀释用静脉滴注液主要包括药品自带的专用溶媒、灭菌注射用水、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等。成品输液的稳定性、疗效、不良反应与注射用溶媒或稀释用静脉滴注液种类息息相关［9］。福莫司汀、曲妥珠单抗、多西他赛等抗肿瘤药物有自带的专用溶媒;奥沙利铂不能用0.9%氯化钠注射液溶解和稀释;羟喜树碱则仅限于用0.9%氯化钠注射液溶解与稀释，不宜用葡萄糖等酸性注射液溶解和稀释。依托泊苷在5%葡萄糖注射液中不稳定，可形成微细沉淀，因而建议用0.9%氯化钠注射液稀释。

3.4 药物调配顺序 由于细胞毒性药物的特殊危害性，能产生多种不良反应，因此医师和药师在下达医嘱和审核处方时，处理输液批次顺序尤为重要。细胞毒性药物不宜安排在首批或最后一批输注，以免引起患者血管及皮肤伤害;止吐类药物应在细胞毒类药物之前输注，以免增加不良反应发生率。部分细胞毒性药物配伍使用时应注意使用顺序，如氟尿嘧啶与甲氨蝶呤合用时，应先给予甲氨蝶呤，4～6 h后再给予氟尿嘧啶，否则会减效，而与奥沙立铂合用时，应在奥沙立铂之后使用;培美曲塞与吉西他滨合用时应在使用吉西他滨90 min之后给予;阿糖胞苷在用药后6～8 h，再用6-巯基嘌呤可加强对粒细胞白血病的疗效。

3.5 配置和防护 大多数抗肿瘤药物都存在包括骨髓抑制等对身体伤害较大的不良反应［10］。接触抗肿瘤药物的时间越长，产生的毒性反应的可能性越高。当药物粉针剂安瓿打开时、瓶装药液抽取后以及拔针时均有肉眼看不到的药物溢出，形成的含有毒性微粒的气溶胶或气雾通过皮肤、呼吸道和消化道等进入人体，危害着配药者并污染着环境。管理、调配和使用化疗药物的医护人员的自我防护显得尤为重要。随着静脉用药调配中心(PIVAS)的建立，使细胞毒性药物的调配环境得到大大改善，医护人员的安全得到了一定的保障［11］。所有细胞毒性药物应在有生物安全柜的基础上配置，进入洁净区应穿洁净隔离服，戴双层手套(内层为外科乳胶手套、外层为厚胶皮手套)，且隔离服袖口必须卷入手套之中，戴双层口罩。进入操作间，在配置药物之前，用75%乙醇擦拭生物安全柜，在柜台表面铺上一次性无菌巾(在每次配置结束或无菌巾被药液污染时应及时更换)，严格按照正确的操作方法调配，最大限度的减少污染和伤害。

4 结论

细胞毒性药物是治疗肿瘤的核心药物，随着抗肿瘤新药不断增多，人们对抗肿瘤药物的认知也在提高。在重视其治疗效果的同时，我们也越来越关注其对人体及周围环境造成的伤害。为了更好地发挥药物的抗肿瘤作用，并将毒副作用降至最低，我们应在适宜的调配环境下，合理地选择溶媒，掌握正确的配置方法，控制输液的滴速、时间，同时应采取最佳的防护装置，减少不良反应的伤害。同时，我们应进一步加强理论知识的学习，积累更多细胞毒性药物临床合理用药的经验，制定切实可行的临床治疗方案，更加安全、有效、合理使用细胞毒性药物，为广大患者和医护人员的生命安全提供强有力的保障。

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